Объяснение в тексте.

Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на ²/₃ заполняют водой дистиллированной. В химический стакан наливают воду дистиллированную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значение рН 7,5-8,0) с температурой 30-°С и включают нагрев. Желаемую температуру - 37±2°С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), помещенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испытаний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают прибор. За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, прошли через сетку нижнего диска корзинки.

Определение проводят в течение времени, указанного в общей статье «Таблетки» ГФ XI (см. табл. 9.4). Все 6 таблеток должны полностью распасться. Если I или 2 таблетки не распались, испытания повторяют на оставшихся 12 таблетках. Не менее 16 из 18 таблеток должны полностью распасться. Испытание таблеток, растворимых в кишечнике, проводят в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, затем корзинку с таблетками извлекают, промывают водой и помещают в сосуд, содержащий раствор натрия гидрокарбоната, имеющего значение рН 7,5-8,0. Таблетки должны выдерживать требования, оговоренные в общей статье «Таблетки», если в частных статьях нет других указаний.

Ряд приборов для определения времени распадаемости предложен фирмой «Эрвека» (ФРГ), в частности, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени распадаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помешенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени распадаемости таблетки отпадает необходимость визуального контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении распадаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегрирующей жидкости и затрудняющих визуальное наблюдение за процессом.

Скорость растворения действующих веществ. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». Он проводится в обычной автоматической аппаратуре для определения распадаемости лекарственных форм, но при этом анализируют количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).

Для определения скорости растворения предложены разнообразные приборы. Основной частью их является сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специальным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем их разный - от нескольких миллилитров до 20 литров (при исследовании плохо растворимых веществ).

Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением исследуемых образцов в растворяющей жидкости. Последнее достигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сетчатый цилиндр, так называемую корзинку, или трубку с сетчатым дном, которые совершают вращательное или возвратно-поступательное движение. Скорость перемешивания оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому необходим контроль числа оборотов мешалки. Оптимальным считается то число оборотов, при котором достигается самая тесная корреляция in vitro и in vivo.

Скорость растворения лекарственных веществ определяют при температуре 37°С. Это, вероятно, единственный in vivo параметр, который может быть с легкостью воспроизведен в лаборатории. Сосуд для растворения почти во всех аппаратах погружают в водяную баню, где с помощью различных типов термостатирующих устройств избегают изменения температуры н поддерживают ее при 37±1,0°С.

Существенным недостатком, который имеет «тест-растворение», является длительность. Время, необходимое для выполнения определений этого типа, конечно, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа, используемого для количественного определения вещества в растворе. Обычно на определение скорости растворения одной таблетки требуется не более часа. В каждой серии проводят испытания не менее 5 таблеток индивидуально (ВФС 42-1500-85). По фармакопее США XX исследуют 6 таблеток. Если все 6 таблеток имеют величину растворения, соответствующую требованиям, то партия принимается. Если 1 или 2 из 6 образцов не удовлетворяют требованиям, то 6 таблеток дополнительно должны быть проверены па «тест-растворение». Из 12 полученных величин 10 должны удовлетворять требованиям.

Приборы для определения скорости растворения. Используют отечественный прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7 или прибор фирмы «Эрвека».

Прибор 545-АК-7 (рис. 9.30) устроен и работает следующим образом: на основании (1) установлен термостатированный сосуд (2), в который помещается химический стакан (3) для растворителя (объем до 1 л). Требуемая температура (37±1,0°С) обеспечивается с помощью контактного термометра (4). Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка (5) с определенным диаметром отверстий, в которую помещается испытуемый образец. Вращение корзинки осуществляется от электромотора (6) через ступенчатые шкивы (7) ременной передачей. Привод укреплен на колонке (8), стоящей на основании (1). Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинки в пределах 50, 100, 150 и 200 мин^-1 и поддерживает ее с точностью ±5%. Перед началом работы термостат наполняют водой дистиллированной. Сосуд заполняют водой дистиллированной или другим растворителем, указанным в частных статьях (0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные следы с различными значениями рН и др.). Испытуемый образец - таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние от дна сосуда было 20 ± 2 мм, сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 мин^-1.

Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, пипеткой отбирают пробу раствора, который затем фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А-№2 (ТУ6-05-221 -483-79) или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют содержание вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии (из 5 таблеток) рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке).

Рис. 9.30. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» типа 545-АК-7. Объяснение в тексте.	Рис. 9.31. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» фирмы «Эрвека». Объяснение в тексте.

Прибор фирмы «Эрвека» (рис. 9.31) для определения скорости растворения имеет специальный сосуд (1) для среды растворения. Сосуд сделан из нейтрального стекла, его высота составляет 16 см, внутренний диаметр - 10 см, номинальный объем

1000 мл. Сосуд покрыт крышкой (2), имеющей четыре отверстия: через центральное проходит ось мотора с корзинкой (3), в одно помещают термометр (7), а два других используются для взятия пробы на анализ и восполнения адекватного количества растворяющей среды. Сосуд помещают в термостат (4), снабженный электронагревателем воды (5), мешалкой и контактным термометром (6).

Фирма «Эрвека» выпускает прибор, в котором производится растворение одновременно 6 образцов. Прибор состоит из б колб по 1000 мл для растворения, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахиметрическим генератором).

Предложены приборы с автоматическим отбором проб для анализа. В этих приборах в определенные интервалы времени пробы среды растворения переносятся в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализируются и регистрируются, а затем возвращаются в сосуд растворения или переносятся в собирающий сосуд (приемник). В последнем случае в сосуд среды растворения вносится адекватное количество растворителя. Автоматизация позволяет снизить погрешность анализа, повысить производительность исследований и контрольно-аналитических служб предприятий.