Гормоны гипоталамуса и гипофиза

Выпадение функции передней доли гипофиза (пангипопитуитаризм) приводит к резкому изменению функций других желез внутренней секреции (щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез), что в свою очередь вызывает нарушения метаболизма в органах мишенях гормонов секретируемых этими железами. Нарушение функции задней доли гипофиза проявляется в форме несахарного диабета, нарушении родовой деятельности. Нарушение функций гипоталамуса изменяют функциональную активность гипофиза.

Гипоталамус являясь областью ЦНС при участии нейромедиаторов, гипофизотропных гормонов, а также симпатической и парасимпатической частей вегетативной нервной системы играет интегративную роль в регуляции функциональной активности гипофиза и периферических эндокринных желез.

Нейроны гипоталамуса –нейросекреторные клетки

Клетки гипоталамуса - это нейроны, но в отличие от других нейронов, образующих нейромедиаторы в областях контакта с другими клетками, нейроны гипоталамуса высвобождают свой секрет в капиллярную сеть, доставляющую их секрет к клеткам гипофиза. Преобладающими молекулами их секрета являются гормоны, оказывающие регулирующее влияние на образование и секрецию гормонов передней доли гипофиза – гипофизотрофные гормоны. Известные в настоящее время гипофизотропные гормоны гипоталамуса делятся на гормоны, усиливающие (высвобождающие, рилизинг-гормоны) и угнетающие (ингибирующие) секрецию и высвобождение (выделение) соответствующих тропных гормонов передней доли гипофиза. Комиссия по биохимической номенклатуре Международного общества чистой и прикладной химии Международного биохимического общества (1974 г.) рекомендовала принять окончание “либерин” в названиях гормонов гипоталамуса, усиливающих высвобождение соответствующих тропных гормонов гипофиза (например, гонадолиберин), и окончание “статин” в названиях гормонов с ингибирующим эффектом (например, пролактостатин).

Таблица 11.7. Гормоны гипоталамуса
Кортиколиберин - кортикотропин-рилизинг гормон или фактор КРГ(CRF или CRH)	Белок (41 Ак)	Влияет на кортикотрофы стимулируя образование АКТГ и -эндорфина (липотропина)
Гонадолиберин (люлиберин)- гормон (фактор), высвобождающий лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны ГнРГ	Полипепптид (10 Ак)	Влияет на гонадотрофы, стимулируя образование ЛГ и ФСГ
Пролактолиберин- пролактин-рилизинг го1рмон (PRF), функцию которого выполняют, вероятно, тиролиберин и ВИП	См тиролиберин	Влияет на лактотрофы, способствуя выделению пролактина
Пролактостатин - гормон, угнетающий высвобождение пролактина	Пептид (56 Ак) или дофамин ?	Влияет на лактотрофы, ингибируя выделение пролактина
Соматолиберин - соматотропин-рилизинг-гормон (GRF or GRH)	Пептид [40 (сыворотка) и 44 (гипоталамус) Ак]	Стимулирует секрецию гормона роста
Соматостатин - гормон, угнетающий высвобождение гормона роста (SIFили GIF)	Полипептид (14 и 28 Ак)	Ингибирует секрецию ГР и ТСГ
Тиролиберин - тиротропин-рилизинг гормон (TRH или ТRF) ТРГ	Трипептид : EHP	Стимулирует секрецию ТСГ и пролактина
Меланолиберин	Пептид	Стимулирует секрецию МСГ
Меланостатин	Пептид	Ингибирует секрецию МСГ

Нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса секретируют тиролиберин и кортиколиберин, дугообразное (аркуатное) ядро содержит нейроны, секретирующие соматолиберин и пролактостатин. Нейроны, секретирующие соматостатин, располагаются в передней гипоталамической области, а гонадолиберин – в предоптической области. Аксоны секретирующих нейронов заканчиваются в области срединного возвышения гипоталамуса, где начинается портальная система гипофиза, c помощью которой гипоталамус сообщается с передней долей гипофиза. Система портального кровообращения становится путем доставки гормонов к клеткам аденогипофиза, модулируя специфическую активность.

Гипоталамусы 500000 овец были использованы для получения 1 мг кристаллического кортиколиберина в начале 80-х годов ХХ века для полной химической характеристики этого гормона. Кортиколиберин секретируется нейронами, расположенными главным образом в паравентрикулярном ядре и в меньшей мере нейронами других ядер гипоталамуса , хотя обнаружены нейроны , секретирующие кортиколиберин и в других отделах нервной системы. Иммуннореактивный кортиколиберин выявляется и в различных органах, например, в мозговом слое надпочечника, печени, поджелудочной железе, спинном мозге, плаценте. Такой тканевой кортиколиберин оказывает более продолжительное, чем гипофизотропный кортиколиберин, высвобождение АКТГ.

Кортитропин-рилизинг-фактор или кортиколиберин представляет полипептид, состоящий из 41 аминокислоты с молекулярной массой 4758 Гормональной активностью обладает отрезок содержащий 15-41 аминокислотный остаток. Пептид синтезируется в составе прогормона , состоящего из 196 аминокислот. Время полураспада в плазме около 60 мин. Кортиколиберин стимулирует высвобождение АКТГ и других гормонов, входящих в состав проопиомеланокортина (ПОМК). Действие кортиколиберина на гипофиз можно снять высокими дозами кортизола. Мембраны кортикотрофов имеют 7ТМС рецептор, связывающий кортиколиберин, который после связывания с гормоном, активирует аденилатциклазный каскад передачи сигналов в клетку. Стимуляция высвобождения АКТГ наблюдается только в присутствии Са2+.

Действием, подобным кортиколиберину, обладает и гормон задней доли гипофиза вазопрессин, правда в дозах в тысячи раз превышающих его антидиуретический эффект. В физиологических дозах вазопрессин оказывает потенцирующий эффект на действие кортиколиберина. Подобным усиливающим действием обладают также адреналин и ангиотензин II. Вазопрессин это делает через инозитолфосфатную систему, а адреналин и ангиотензин II – через цАМФ.

На скорость биосинтеза и высвобождения кортиколиберина оказывают влияние многие моноамины. Так, адреналин, норадреналин, серотонин, ацетилхолин, глютамин, ангиотензин II, нейропептид Y и аспартамин стимулируют, а аргинин вазопрессин, g-аминомасляная кислота, вещество Р и опиоидные пептиды угнетают высвобождения кортиколиберина. Кроме того, холецистокинин, гастринвысвобождающий пептид, предсердный натрийуретический гормон также способны стимулировать высвобождение АКТГ.

Таким образом, кортиколиберин стимулирует синтез и высвобождение АКТГ посредством цАМФ и системы ФИФ2 (инозитолфосфатная система), являющейся вторичным посредником вазопрессина. Повышение концентрации калия деполяризует клеточную мембрану и в присутствии ионов кальция происходит высвобождение АКТГ. Это действие кортиколиберина не требует синтеза белка. Кроме того, кортиколиберин ускоряет биосинтез АКТГ de novo, и это влияние может быть угнетено пуромицином и актиномицином D.

К началу 80-х годов ХХ столетия была изучена химическая структура еще одного гипоталамического гипофизотрофина – соматолиберина, хотя впервые его получили из гипоталамуса еще в 1964 г. Молекула соматолиберина человека включает 44 аминокислотных остатка. N-концевой отрезок из 29 аминокислот обеспечивает биологическую активность этого гормона. Основное место синтеза соматолиберина - дугообразное (аркуатное) и вентромедиальное ядра гипоталамуса. Высвобождение соматолиберина стимулируется серотонином и норадреналином.

В 1973 г при выделении соматолиберина из гипоталамуса удалось обнаружить полипептид, который тормозил секрецию гормона роста клетками гипофиза. Аминокислотная последовательность этого пептида была установлена в том же году. Присутствие двух остатков цистеина позволяет этому пептиду существовать в двух формах окисленной (циклической) и восстановленной (линейной). Обе формы обладают одинаковой биологической активностью. В последующем была выделена еще одна форма этого гормона, состоящая из 28 аминокислот. Все эти пептиды получили название соматостатинов. Молекулярная масса соматостатина-14 равна 1638,12 Да, а соматостатина-28 - 3149 Да. Рецепторы соматостатина относятся к классу 7ТМС рецепторов. Секретируемый клетками желудочно кишечного тракта, соматостатин оказывает влияние на моторную и секреторную функции пищеварительной системы, ее кровообращение и кишечную абсорбцию. Он задерживает эвакуацию желудочного содержимого, угнетая высвобождение мотилина – гормона, стимулирующего моторику желудочно-кишечного тракта, снижает сократитильную активность желчного пузыря путем торможения действия холецистокинина. Соматостатин также угнетает секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой. Список гормонов, секреция которых тормозится соматостатином довольно большой и включает помимо гормонов гипофиза (ТТГ, СТГ) еще и гастрин, секретин, инсулин, глюкагон, мотилин, глицентин, ВИП, ренин и др.

Гормон роста действует по принципу положительной обратной связи, усиливая синтез и увеличивая содержание соматостатина в гипоталамусе.

Самым первым из гипофизотропных гормонов, у которого была расшифрована химическая структура, является тиротропин-рилизинг-гормон или тиролиберин (1970). Он представляет собой трипептид следующего состава: пироГлу-Гис-Гли-NH₂с молекулярной массой 362, 42 Да. Он был и первым синтезированным гипоталамическим гормоном.

Около 70% всего тиролиберина образуется вне гипоталамуса., где он выполняет роль нейромедиатора или нейромодулятора, оказывая в основном стимулирующее влияние (повышение спонтанной двигательной активности, артериального давления и т.д.). Время его полураспада составляет 3-4 мин (у больных тиротоксикозом 2 мин, а при гипотиреозе около 6 мин ).

В начале 70-х годов ХХ века была установлена структура еще одного гормона гипоталамуса –гонадолиберина с молекулярной массой - 1182, 39. У человека наибольшее количество нейронов, содержащих гонадолиберин, локализуется главным образом в области медиобазального гипоталамуса между третьим желудочком и срединным возвышением, но обнаружены и в других областях ЦНС, ответственных за эмоциональное и половое поведение. В регуляции секреции гонадолиберина участвуют половые гормоны и моноамины. Высвобождение гонадолиберина как и других гормонов гипоталамуса происходит пульсирующим способом. По портальной системе гипофиза гонадолиберин попадает в гипофиз, где связывается рецепторами плазматических мембран клеток передней доли. Рецептор гонадолиберина относится к классу 7ТМС рецепторов, который связан с нозитолтрифосфатным путем передачи сигнала и мобилизацией кальция, вызывая повышение содержания внутриклеточного кальция ведущего к высвобождению ЛГ.

Изменение количества рецепторов к гонадолиберину является важным фактором регуляции секреции гонадотропинов. Так, эстрогены и андрогены уменьшают количество рецепторов к гонадолиберину. Рецепторы к гонадолиберину помимо клеток передней доли гипофиза выявлены также в яичниках, где, видимо, гонадолиберин оказывает паракринное влияние. Период полураспада гонадолиберина в плазме составляет 5-7 минут.

Если на большую часть гормонов гипофиза гипоталамус оказывает активирующее действие, то секреция пролактина гипоталамусом ингибируется. Это связывали с влиянием специального пептида –пролактостатина, хотя уже с конца 70-х годов получаемые данные заставляют усомниться в существовании такого регулятора. На роль пролактостатина все больше претендуют моноамины и прежде всего дофамин, ингибирующее влияние которого на образования пролактина уже давно известно, хотя и не исключается полностью возможность, что дофамин оказывает стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение реально существующего пролактостатина. Функции пролактостатина может выполнять выделенный из эксрактов гипоталамуса 56-аминокислотный нейропептид, обладающий как гонадолибериновой активно­стью, так и активностью гормона, подавляющего высвобождение пролактина. Его назвали гонадолиберин-ассоциированным (свя­занным) пептидом (ГАП, GAP). ГАП является мощным ингибито­ром секреции пролактина.

Дофамин оказывает свое ингибирующее действие на лактотрофы посредством специфических рецепторов, относимых к классу 7ТМС рецепторов, ингибирующих образование цАМФ, синтез фосфоинозитола, арахидоновой кислоты и обмен фосфолипидов.

В пользу пролактостатической активности дофамина свидетельствуют клинические наблюдения по успешному применению для лечения гиперпролактинемии агонистов дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Пролактолиберин (тиролиберин). Исследование экстрактов гипоталамусов выявило их стимулирующее влияние на секрецию пролактина, что дало повод предположить о существовании специфического пролактолиберина, однако подобным эффектом обладал и тиролиберин, с которым многие связывают пролактолибериновую активность. Из гипоталамуса выделен ряд веществ, обладающих активностью пролактолиберина: ВИП, окситоцин, вазопрессин, пептид-гистидин-изолейцин-27 или PHI-27. Показано, что ВИП стимулирует непосредственно секрецию пролактина гипофизом при его добавлении в инкубационную среду или in vivo. Концентрация ВИП в портальной системе гипофиза достаточна для стимуляции высвобождения пролактина. Серотонин оказывает влияние на секрецию пролактина через стимуляцию высвобождения ВИП. Помимо ВИП, кандидатом на пролактолиберин является пептид гистидин-изолейцин, который имеет структурную гомологию с ВИП и обнаружен вместе с кортиколиберином в нейронах паравентрикулярного ядра.

Меланостатин и меланолиберин. У животных были получены пептиды, оказывающие влияние на секрецию меланоцитостимулирующего гормона. Ферментативный гидролиз окситоцина позволил получить ряд пептидов с меланостатической активностью. Из гипоталамуса получен гормон, усиливающий высвобождение МСГ-меланолиберин (пентапептид со следующей последовательностью аминокислотных остатков: Цис-Тир-Иле-Гли-Асн-OH). У человека в связи с отсутствием средней доли гипофиза самостоятельно не секретируется ни -, ни-МСГ, поэтому нет никаких предпосылок и для наличия меланостатина и меланолиберина в гипоталамусе. Однако клиническое испытание пептидов с меланостатической активностью показало их выраженное нейрофизиологическое влияние на поведение, что позволило применить такие пептиды для лечения паркинсонизма и психической депрессии.

Гипофизотропным действием обладают и многие другие соединения, выделенные из гипоталамуса. К ним относятся: вещество P, гастринвысвобождающий пептид, ВИП, пептид YY, секретин, пептид-гистидин-метионин-27,нейропептид Y, нейротензин, мотилин, катакальцин, галанин, кальцитонин, ангиотензин-1 и 2, a-предсердный натрийуретический пептид, натрийуретический пептид-32 мозга, октапептид холецистокинина и др.