- •Глава 11. Гормоны
- •Способы взаимодействия сигналов и клеток мишеней многообразны
- •В основе взаимодействия сигнала и рецептора лежит слабое взаимодействие
- •Механизм передачи сигнала в клетку определяется особенностями свойств рецептора.
- •Все рецепторы можно разделить на две группы
- •Эндокринная сигнальная система одна из ведущих регулирующих систем в организме.
- •Уровень гормона в крови не всегда определяет конечный эффект гормона
- •Передача сигнала рецепторами, связанными с g-белками проходит с участием вторичных посредников
- •Образование вторичных посредников – дело интегральных белков плазматической мембраны.
- •ЦАмф - первый вторичный посредник в истории исследований переноса сигналов
- •ЦАмф- аллостерический регулятор протеинкиназы а (пка).
- •В каскадном механизме передачи сигнала заложен механизм усиления сигнала
- •На каждом этапе каскадного механизма усиления сигнала есть свои выключатели.
- •Два вторичных посредника образуются из фосфатидилинозитолов мембран
- •Иф3 обеспечивает повышение уровня ионов кальция в цитозоле.
- •Обе ветви инозитолфосфолипидного пути действуют совместно
- •Разные пути передачи сигнала с участием 7 тмс рецепторов взаимодействуют между собой
- •Многие рецепторы сами обладают ферментативной активностью.
- •Наиболее широко распространенная группа 1тмс рецепторов в клетках – рецепторные тирозинкиназы (ртк).
- •Фосфорилированные тирозиновые остатки связываются со специфическими доменами белков.
- •В механизме передачи сигнала с участием 1тмс рецепторов тоже есть система усиления сигнала.
- •Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами по механизму действия подобны рецепторным тирозинкиназам
- •1Тмс рецепторы могут обладать и серин/треонин протеинкиназной активностью.
- •Сигнальные гидрофобные молекулы взаимодействуют с внутриядерными и цитозольными рецепторами
- •Гормоны гипоталамуса и гипофиза
- •Нейроны гипоталамуса –нейросекреторные клетки
- •Гормоны передней доли гипофиза можно разделить на три группы.
- •Великаны и карлики- следствие нарушений функций гормона роста
- •В механизмах действия гормона роста участвуют посредники
- •Конечный эффект гормона роста на метаболизм определяется сочетанием прямого и опосредованного ифр влияния на клетки
- •Самые сложные белковые гормоны.
- •Гонадотропины- гормоны регулирующие функциональную активность половых желез
- •Секреция актг изменяется в течении суток.
- •Липотропин - источник эндогенных опиатов
- •Гормоны задней доли гипофиза
- •Вазопрессин – антидиуретический гормон.
- •Основной физиологический эффект окситоцина соответствует названию гормона.
- •Несахарное мочеизнурение – форма проявления функциональной недостаточности вазопрессина.
- •Гормоны щитовидной железы
- •В синтезе гормонов щитовидной железы можно выделить 4 этапа
- •Все клетки организма, по-видимому, мишени гормонов щитовидной железы.
- •Калоригенное влияние, по-видимому, первично в действии гормонов на организм
- •О системных эффектах гормонов можно судить, сопоставляя изменения, наблюдаемые при гипо и гиперфункциях железы
- •Развитию гипотиреоза у взрослых может предшествовать увеличение размеров щитовидной железы- зоб
- •Гипотиреоз у плода и новорожденного приводит к нарушению роста и развития.
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть признаком гиперфункции
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть следствием применения антитиреоидных средств.
- •Кальцитонин- гормон-полипептид
- •Паращитовидные железы – регуляторы обмена кальция и фосфора
- •Гормоны поджелудочной железы
- •Молекулы инсулина обладают видовой специфичностью
- •Синтез инсулина проходит по законам синтеза секретируемых белков
- •В регуляции синтеза самого инсулина и в механизме его действия важную роль играют переносчики глюкозы
- •Инсулин-«гормон изобилия»
- •Эффекты инсулина тканеспецифичны.
- •Активирование поступления глюкозы в адипоцит сопровождается ингибированием липолиза
- •Инсулиновый рецептор и его субстрат активируют путь передачи сигнала с участием гтф-азы.
- •Комплекс нарушений, вызванных недостаточностью функций инсулина называется сахарным диабетом.
- •Снижение толерантности к глюкозе при диабете - следствие нарушения использования глюкозы периферическими тканями
- •Гипергликемия при диабете – причина «диабета».
- •Длительная гипергликемия способствует неферментативному гликозилированию белков
- •Избыток глюкозы вне клеток при диабете контрастирует с ее внутриклеточным дефицитом.
- •Диабет – болезнь липидного обмена?
- •Кетоновые тела –важный источник энергии.
- •Кетоновые тела – источник протонов
- •Выделяют две формы диабета.
- •Высокие дозы инсулина также ведут к коме
- •Падение уровня глюкозы компенсируется специальными механизмами.
- •Глюкагон образуется а- клетками поджелудочной железы
- •Глюкагон действует через 7тмс рецепторы
- •Основной регулятор секреции глюкагона - глюкоза
- •Молярное отношение инсулин :глюкагон - важный показатель состояния регуляторных систем метаболизма.
- •Панкреатический полипептид синтезируется f- клетками поджелудочной железы
- •Гормоны надпочечников Гормоны коры надпочечников - производные холестерола.
- •Основной исходный субстрат для синтеза гормонов коры надпочечников – холестерол.
- •Прегненолон –прямой предшественник всех стероидных гормонов.
- •Клетки гломерулярной зоны синтезируют альдостерон потому, что у них есть синтаза альдостерона
- •Транскортин- главный транспортный белок стероидных гормонов
- •Печень –основной орган катаболизма стероидных гормонов надпочечников
- •Секреция актг и кортикостероидов подвержена циркадным ритмам
- •Регуляция секреции альдостерона мало зависит от актг
- •Ведущий фактор в регуляции секреции альдостерона – ренин –ангиотензиновая система.
- •Ангиотензин II– гипертезин
- •Глюкокортикоидные гормоны стимулируют образование глюкозы.
- •Существует тканевая специфичность в действии глюкокортикостероидов на липидный обмен.
- •На обмен белков глюкортикостероидов оказывают двоякий эффект
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов тормозят иммунологический ответ.
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов подавляют воспалительную реакцию.
- •Глюкокортикоиды оказывают влияние практически на все органы и системы
- •Для проявления своей активности альдостерон связывается с внутриклеточным рецептором.
- •Недостаточность ферментов, катализирующих синтез кортикостероидов, ведет к гиперплазии надпочечников.
- •Синдром Кушинга развивается при избытке глюкокортикоидов.
- •Первичная недостаточность надпочечников - аддисонова болезнь.
- •Первичный альдостеронизм – болезнь Кона
- •Гормоны мозгового слоя надпочечников образуются из тирозина
- •Период полураспада катехоламинов составляет 1- 2 минуты.
- •Феохромоцитомы – опухоли, ведущие к гипертензии
- •Гормоны половых желез
- •Клетки Лейдига –основное место синтеза андрогенов
- •Белки плазмы обеспечивают транспорт гормонов к органам мишеням
- •Тестостерон действует через внутриклеточные рецепторы
- •Конечный эффект тестостерона определяется его концентрацией, которая тщательно регулируется.
- •Недостаточность мужских половых гормонов может проявляться по разному
- •Яичники –источник женских половых гормонов и половых клеток
- •Эстрогены образуются их андрогенов
- •Основной источник прогестерона – желтое тело
- •Количество синтезируемых гормонов зависит от возраста и фазы менструального цикла
- •Желтое тело после оплодотворения – железа внутренней секреции
- •Плацента секретирует свой гормон роста.
- •Фетоплацентарная единица –кооперация в синтезе стероидных гормонов
- •Резкое снижение уровня эстрогенов инициирует лактацию после родов
- •Гинекомастия – развитие молочных желез у мужчин
- •Менопауза – результат снижения активности яичников.
- •Эстрогены регулируют синтез белков
- •Бесплодие – одна из важных медицинских проблем.
- •Гормоны желудочно-кишечного тракта.
- •Организация эндокринной системы желудочно-кишечного тракта отличается рядом особенностей
- •Секретин - первый гормон в истории эндокринологии
- •Инкретины –гормоны стимулирующие секрецию инсулина.
- •Вазоактивный интестинальный полипептид член семейства секретина
- •Мотилин не входит ни в семейство гастрина ни в семейство секретина
- •Механизмы действия многих гормонов жкт еще не известны.
Многие рецепторы сами обладают ферментативной активностью.
Как упоминалось выше, существует большая группа рецепторов, которые обладают ферментативной активностью. Это 1ТМС рецепторы. Взаимодействие с сигнальной молекулой активирует рецептор, который катализирует, как правило, фосфорилирование других ферментов или белков, являющихся регуляторами ферментативной активности.
Гуанилатциклаза (ГЦ) - фермент с рецепторными функциями. Второй циклический пуриновый нуклеотид ц ГМФ закрепляет за циклическими пуриновыми нуклеотидами славу вторичных посредников в механизме переноса сигналов в клетку. При взаимодействии с сигнальной молекулой гуанилатциклаза катализирует образование гуанозин 3’,5’ - циклический монофосфата (циклический ГМФ или цГМФ) из ГТФ.
Известны два типа (изофермента) ГЦ:
1.первый тип представлен двумя схожими мембраносвязанными формами, которые активируются внеклеточными лигандами: предсердным натрийуретическим фактором (НФП) (ГЦ в клетках почечных собирательных трубочек и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов) и гуанилином (ГЦ в эпителиальных клетках кишечника). Гуанилиновый рецептор - также мишень бактериального эндотоксина, вызывающего тяжелую диарею.
2. второй тип - растворимый фермент, который активируется внутриклеточным оксидом азота (NO); эта форма найдена во многих тканях, включая мышечные клетки сердца и кровеносных сосудов
Циклический ГМФ - вторичный посредник, который несет разные сообщения в различных тканях. В почке и кишечнике он вызывает изменения в транспорте ионов и воды; в сердеч ной мышце он способствует мышечному расслаблению, в мозге он может включаться
Рис.11.12. Строение рецептора НФП.
и в процессы развития и участвует в регуляции функций сформировавшегося мозга. ГЦ в почках активируется предсердным натрийуретическим фактором (НФП), который секретируется клетками предсердий при их растяжении от увеличения объема крови. Доставляемый по крови к почке, НФП активирует ГЦ в клетках собирательных трубочек. Повышение при этом уровня ц ГМФ способствует увеличению почечной экскреции Na и, следовательно, воды. Потеря воды восстанавливает объем крови, противодействуя стимулу, который первоначально вызвал секрецию НФП .
Гладкие мышцы сосудов также имеет рецепторнyю гуанилатциклазу ; при связывании с этим рецептором, НФП вызывает расслабление мышц сосудистой стенки (вазодилятатацию), что ведет к снижению кровяного давления.
Рецепторная ГЦ в плазматической мембране кишечных эпителиальных клеток активируется кишечным пептидом, гуанилином, который регулирует секрецию Cl- в кишечнике. Этот рецептор является также мишенью устойчивого к высокой температуре пептидного эндотоксина, образуемого E. coli и другими грамотрицательными бактериями. Повышение концентрации ц ГМФ, вызванной эндотоксином увеличивает секрецию Cl и следовательно уменьшает реабсорбцию воды кишечным эпителием, вызывая диарею.
Рис 11.13. Синтаза оксида азота
Совершенно иной тип ГЦ - цитозольный белок с прочно связанной группой гема (рис.11.12 ). Этот фермент активируется оксидом азота (NO). Последний образуется из аргинина Са2+ зависимой NO синтазой (NOC), присутствующей во многих животных тканях.
NOC –сложный фермент, катализирующий образование оксида азота из аргинина(см рис). Комплекс Са2+-калмодулин обеспечивает формирование функционально активной пространственной организации доменов NOC, связанных с коферментами (гем, тетрагидробиоптерин и флавиновые коферменты ), необходимой для переноса электронов и протонов на молекулу кислорода. Оксид азота – газ, который легко распространяется путем диффузии из синтезировавшей его клетки к близлежащим клеткам. В клетках-мишенях, он связывается с группой гема ГЦ, активируя образование цГМФ. В сердце, цГМФ вызывает снижение силы сердечных сокращений, стимулируя ионные насос (ы), удаляющие кальций из цитозоля.
Это индуцированное оксидом азота расслабление сердечной мышцы лежит в основе механизма действия таблеток нитроглицерина и других нитровазодилятаторов, принимаемых для уменьшения боли в сердце, вызванной нарушением доставки кислорода при спазмах коронарных сосудов. Оксид азота нестабилен, и его действие кратковременно; в течение нескольких секунд после его формирования, он подвергается окислению в нитриты или нитраты.Нитровазодилятаторы оказывают длительное расслабление сердечной мышцы, потому что они разрушаются медленно, обеспечивая более продолжительное действие NO.
Избыточное кратковременное образование NO может привести к к развитию шока, а длительное ее образование лежит в основе развития хронического воспаления. Ишемические повреждения, возникающие при реперфузии, связаны с нарушением функции iNOС
Большинство эффектов цГМФ, как предполагают, опосредуется цГМФзависимой протеинкиназой, также называемой протеинкиназой G или ПкG, которая фосфорилирует остатки Сер и Тре в белках- мишенях после ее активирования цГМФ. Каталитические и регулирующие домены этого фермента расположены на одном полипептиде. (ММ. 80,000). Связывание цГМФ активирует каталитический домен. Ц ГМФ обладает и другим действием. Оно проявляется в механизмах восприятия света: цГМФ стимулирует открытие специфичных ионных каналов в палочках и колбочках сетчатки.И наконец, цГМФ - активатор фосфодиэстераз, катализирующих гидролиз цАМФ и тем самым значительно снижающим эффект цАМФ опосредованных путей передачи сигнала в клетки.