Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу при­ чин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосу­ дистой стенке способствует развитию атеросклероза.

2.2. Общие реакции организма на повреждение

Повреждение, вызываемое различными болезнетворными фактора­ ми, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию об­ щих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различ­ на и имеет разное проявление. К этим реакциям относятся стресс, реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др.

2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс)

При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются по­ лом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные ме­ ханизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов все­ гда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как «физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заклю­ чается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внут­ ренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-при­ способительных, механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы обычно стереотипна и включаются при действии различных повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру не­ специфичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела не­ рвной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресур­ сов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усили­ вается работоспособность мышц, активируются иммунологические ме­ ханизмы и другие процессы.

Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье. Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение, холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические трав­ мы и др.) термином стрессоры (от англ. stress —- напряжение). При дей­ ствии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, свя­ занные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, сте­ реотипных общих ответных реакций организма на действие раздражите­ лей самой различной природы Г. Селье обозначил как стресс или общий

48

адаптационный синдром. Такие реакции имеют прежде всего защитный характер и направлены на приспособление организма к новым условиям, выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором.

Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии об­ щего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. - Селье, в своем развитии проходит три стадии.

Первая стадия — реакция тревоги — характеризуется уменьшением размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что свя­ зано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается гипер­ трофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирую­ щей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистаминный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с не­ посредственным действием кортикостероидов, так и в значительной степени со способностью их активировать эффекты симпатической не­ рвной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычай­ ных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности. Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или дли­ тельным, развивается истощение функции коры надпочечников и насту­ пает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома —

стадия истощения.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она мо­ жет оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, на­ пример, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Пав­ лов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособи­ тельные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма».

При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г. Се­ лье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспосо­ бительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть бо­ лее сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта ре­ акция, возможно, станет причиной последующих патологических изме­ нений в организме. Подобные патологические изменения в организме Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха-

49

низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Од­ нако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, пода­ вят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспре­ пятственно размножаться, что может привести к сепсису.

Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов дей­ ствия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положе­ ний его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «па­ тогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии нервной и эндокринной систем.

2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови

Протеолитические системы широко представлены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибринолитическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых ком­ пенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда акти­ вация этих систем становится неоптимальной данным конкретным ус­ ловиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий раз­ витие патологического процесса. В данном разделе будет показано значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента.

Роль калликреин-кининовой системы. Активация этой системы приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологичес­ ки активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной яв­ ляется калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов основано на том, что они ока­ зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудис­ той стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы

50

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жид­ кости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желу­ док, кишечник).

Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагема- на. Это —травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обыч­ но в результате местных повреждающих воздействий развивается вос­ паление. В его развитии определенную роль играет увеличение содер­ жания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих ре­ акций организма на повреждение, причем главным образом в формиро­ вании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в слу­ чаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим фактором различных расстройств.

Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявля­ ется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосу­ дов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компен­ саторная рольувеличенногообразования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к разви­ тию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспреде­ ление крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотен­ зии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также со­ провождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в доволь­ но значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереб­ роспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с эксперимен­ тальным аллергическим миокардитом.

Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в кро­ ви больных людей во время обострения бронхиальной эстмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как об­ ладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток пои

О 5

взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации каль­ циевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где они стимулиру­ ет процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения ак­ тивности р-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, что­ бы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у боль­ ного, имеющего сниженную активность р-адренергических рецепторов.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каж­ дом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем са­ мым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих сим­ птомов и интенсивность развития патологического процесса.

Роль системы комплемента. Комплемент— система функцио­ нально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществ­ лении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении акти­ вированного компонента над цифрой ставится черточка: С1, С2 и т.д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтерна­ тивный.

Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом акти­ вации является образование комплекса С5—9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фик­ сированными на них антителами). Если проанализировать эффекты различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации С заключается в под­

ключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических меха­

низмов защиты — фагоцитоза, воспаления, при помощи которых обра­ зовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется.

Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полиса­ харидами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации компле­ мента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блоки­ рует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

52

Схема 2.2. Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации.

Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса С\ц} а затем С1г. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет ОБ, В результате чего он превраща­ ется в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче­ редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она расщепляет С3 на два фрагмента: СЗа и СЗв, Последний компонент совместно с С4в2а

принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию па­ тологических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецес- сивному типу. Так, при дефиците С1 -ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активно­ стью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).

53

Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного компонента комплемента яв­

ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических ре­ акций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особен­ но септического. Последнее связано с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активато­ ром ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта акти­ вация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ог­ раничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.

Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно обра­ зующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях.

2.2.3. Ш о к

Ш о к (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, ха­ рактеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и про­ являющийся тяжелыми нарушениями функций организма.

Шок необходимо отличать от коллапса (от лат. collabor— падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это

54

связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточ­ ность, характеризующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей крови, Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемня­ ется сознание.

Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточ­ ностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и об­ мена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, кото­ рых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может раз­ виться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шо­ ком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет ста­ дии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках созна­ ние спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случа­ ях развития.

По этиологии различают следующие виды шоков:

1)геморрагический;

2)травматический;

3)дегидратационный;

4)ожоговый;

5)кардиогенный;

6)септический;

7)анафилактический.

Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои осо­ бенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими патогенетическими звеньями становятся: гиповолемия (абсолютная или относительная), болевое раздражение, ин­

фекционный процесс на стадии сепсиса, снижение насосной функ­ ции сердца (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока можно выделить и общее звено. Им становится последовательное вклю­ чение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.

Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадрена-

ловой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущи­ ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря кро­ ви) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систе­ му активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз-

55

Схема 2.4, Некоторые этапы патогенеза шока.

дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом акти­ вации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вы­ зывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рИа>-адреноре- цепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокра­ щаются. Происходиттак называемая централизация кровообращения, т.е.

сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и под­ держивается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенса­ торно-приспособительных механизмов.

Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюш­ ной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетвго- рой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение со­ судов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные тка­ ни, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капил­ лярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капил­ лярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются

56

Схема 2.5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.

механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шокспецифические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Ре­ зультатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уров­ не сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент при­ водит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови.

При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития микроциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зави­ сит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослаб­ ление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.

Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии.

Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пуле­ вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирова­ ния тканей.

57