Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Контроль и регуляция иммунного ответа 1. Способность к иммунному ответу контролируется генетически. Уро­

вень ответа на конкретные антигены определяется генами, локализован­ ными в главном комплексе гистосовместимости (МНС), эффект которых реализуется на уровне обработки и «представления» антигенных пепти­ дов антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам.

2.Регуляция уровня иммунного ответа осуществляется гормонами и медиаторами вегетативной нервной системы, а также регуляторными пеп­ тидами. Характер действия гормонов определяется их концентрацией в крови. При физиологической концентрации они, как правило, способству­ ют развитию иммунного ответа. При высокой (фармакологической) кон­ центрации некоторые из них по преимуществу ингибируют иммунные про­ цессы (это относится к гормонам коры надпочечников, являющимся классическими индукторами апоптоза лимфоцитов, АКТГ, адреналину, по­ ловым гормонам, (3-эндорфинам, адренергическим медиаторам), другие (гормон роста, пролактин, гормоны щитовидной железы, инсулин, а-эн- дорфины, холинергические медиаторы), как правило, стимулируют им­ мунный ответ. В то же время ряд цитокинов (особенно ИЛ-1) оказывает влияние на активность нервной и эндокринной систем. Пептидные гор­ моны, выделяемые эпителиальными клетками вилочковой железы — тимулин, тимозины, тимопоэтины — могут быть отнесены одновременно к продуктам иммунной и эндокринной систем.

3.Иммунный ответ подвержен ауторегуляции. Накопление 1дС-анти- тел в свободном и особенно связанном с антигенами виде подавляет даль­ нейшее развитие гуморального ответа, действуя через Яс-рецепторы регуляторных и эффекторных клеток. Ингибирование достигается также по механизму идиотипического контроля — через образование антител к эпитопу антигенраспознающей части молекулы антител (их идиотопу).

4- Основной клеточный механизм иммунорегуляции реализуется с участием супрессорных Т-клеток. Супрессорную функцию выполняют в основном С08+ - клетки. Главным объектом ихантигенспецифическогоин-

гибирующего влияния являются Т-хелперы. С08+ -Т-супрессоры оказыва­ ют свое влияние как путем контактных взаимодействий, так и через выде­ ление гуморальных факторов. С04+ -клетки также могут выступать в роли супрессоров, что проявляется во взаимном подавлении активности Т Ы - и Т112-хелперов. Супрессорной активностью обладают также активиро­ ванные макрофаги и ЫК-клетки.

4.2. Общая стратегия иммунной защиты

Существует два основных направления защитной деятельности им­ мунной системы при патологических ситуациях — формирование рези­

стентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей.

В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммун­ ных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их раз­ множения и распространения. Это достигается благодаря включению

108

факторов естественной резистентности, которые активируются самими микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистен­ тности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии, но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной ре­ зистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелперами первого или второго типов (ТМ, ТИ2) (табл. 4.1).

Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли.

Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена уча­ стием ТМ-клеток, и преобладание ТИ2-зависимых механизмов опреде­ ляет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодей­ ствие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в курсе микробиологии.

109

В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концеп­ ция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обус­ ловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмб­ риональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов

Основой противоопухолевой иммунной защиты служат мо­ билизация и активация естественных киллеров, атакжеТМ - ' зависимых механизмов, приводящих к формированию цитотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов.

Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточ- но-опосредованную защиту.

Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов, ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти анти­ гены, отсутствие костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих фак­ торов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (им­ мунологической толерантности) к антигенам опухоли

В конечном счете эффективность иммунной защиты против опухолей определяется балансом иммунных механизмов и средств самозащиты и маскировки опухолевых клеток.

На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к тера­ пии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы генотерапии. Очевидно, частота злокачественных опухолей была бы значи­ тельно выше, если бы иммунный надзор отсутствовал. В пользу этого свидетельствует повышение частоты развития опухолей при подавлении иммунитета.

Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вна­ чале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступ­ лении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути им­ мунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реак­ ций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновиднос­ тей иммунного ответа представлена в табл. 4.2.

110

И м м у н о л о г и ч е с к а я т о л е р а н т н о с т ь . Оптимальный исход при трансплантации несовместимых тканей связан с формированием имму­ нологической толерантности.

кой толерантности является отсутствие иммунных реакций на собствен­ ные антигены организма

Биологический смысл и значимость этого феномена стали особен­ но очевидными после его искусственного воспроизведения при исполь­ зовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других ор­ ганов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им переса­ живали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы ку­ риных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толеран­ тность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факто­ рами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введени­ ем иммунодепрессантов, например циклофосфамида.

Иммунологическая толерантность — это не простое состояние

иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохране­ нии способности к нормальному иммунному ответу на посторонние анти­ гены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммуноло­ гической толерантности к аллогенным тканям является установление химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантно­ сти может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в со­ четании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облу­ чением.

Основой формирования иммунологической толерантности служит удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге-

111

нам, или индукция их устойчивой анергии. В индукции толерантности при­ нимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельст­ вуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толе­ рантности. Искусственная иммунологическая толерантность может рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной толерантности организма к собственным антигенам, которая также фор­ мируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.

4 . 3, Иммунодефицитные состояния

Как и любые системы организма, иммунная система подвержена па­ тологическим процессам. Выделяют четыре основных типа иммунопато­ логии:

—иммунная недостаточность (иммунодефициты) вследствие дефек­ тов развития или действия повреждающих факторов;

—гиперчувствительность, или измененная реактивность, основной формой которой является аллергия;

—аутоиммунная патология;

—опухоли иммунной системы, прежде всего лимфопролиферативные процессы.

Ниже будут кратко охарактеризованы иммунодефициты, аутоиммун­ ные и лимфопролиферативные процессы.

Иммунодефициты разделяют на две группы — первичные (врожден­

ные), как правило, имеющие наследственную природу, и вторичные (при­ обретенные), вызванные различными воздействиями, как эндогенными (болезни), так и экзогенными (действием агрессивных физических и хи­ мических факторов). Наиболее характерным клиническим проявлением иммунодефицитов служит высокая подверженность заболеваниям, вы­ зываемым микроорганизмами, в частности простудным; для иммунодефицитных состояний характерна связь инфекционных заболеваний с оп­ портунистическими агентами (т.е. сапрофитами, в норме непатогенными). При некоторых формах иммунодефицитов повышается риск развития опухолей.

4 . 3 . 1 . Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­ мерно 1 больной на 1 ООО ООО человек). Они являются почти исключитель­ но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­ лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ ной степени компенсируются.

112

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­ чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­ дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).

Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.

113

Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:

—комбинированные иммунодефициты;

—иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета;

—преимущественно гуморальные иммунодефициты.

Кпервым относят заболевания, в основе которых лежат генетичес­ кие дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­ фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­ тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­ тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­ пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента.

Впоследние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­ рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндезаминазу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­ го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспознающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс.

Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци­ тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект­ ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хро- мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер­ мент тирозинкиназу Ык, которая связана с антигенраспознающим ре­ цептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.

В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синд- рома лежит дефект С0154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой СР40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес­ печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так­ же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — 1дМ, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару­ шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре­ ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит 1дА.

114

ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно­ мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д).

Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун­ ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis cannii, Candida, цитомегаловирус, не­ которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде­ ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клет­ ки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви­ тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль­ ной защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста- зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз­ вития злокачественных опухолей (до 10—15%). Нередко нарушения им­ мунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.

Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи­ ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях— В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво­ ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус­ тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конк­ ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге­ зии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.

4.3.2. Вторичные иммунодефициты

Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рас­ сматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.

116

Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи­ цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако на­ следственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недоста­ точны для проявления вторичного иммунодефицита.

Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко рас­ пространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эн­ докринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при дей­ ствии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), втом числе неблагопри­ ятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи­ циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении ус­ тойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью кхронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей.

Основой многих проявлений вторичных иммунодефицитов является гибель клеток иммунной системы, которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие наруше­ ния целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате деградации ДНК, обусловленной собственными фермента­ ми клетки).

Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной бло­ каде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплени­ ем внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие фак­ торы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов.

Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторныхи супрессорных клеток, субпопуляций С04+ - и С08+ Т-лимфоцитов, Т-хелперов ТМ - и ТИ2-типов. Снижение соотношения С04+ /С08+ , иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено какснижением численности С04+-хелперов вслед­ ствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и по­ вышением содержания С08+ -лимфоцитов, которое может сопровождать­ ся превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов ТМ и ТИ2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкрет­ ной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний,

117