Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммуно­ дефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую по­ чечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих пораже­ ние иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто про­ являют тропность к Т-лимфоцитам.

Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефи­ цита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус имму­ нодефицита человека, ВИЧ-1 (HIV-1 — от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных кле­ ток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связанэ не только с непосредствен­ ным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза кле­ ток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИ­ Де прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной.

Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный имму­ нодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влияни­ ем высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечеб­ ном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) раз­ вивается комбинированный иммунодефицит, который может привести организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений.

При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, хи­ мических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов, отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефи­ цит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические факторы ускоряют процесс старения иммунной системы.

Таким образом, иммунологическая недостаточность может разви­ ваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих форми­ рование и функционирование иммунной системы (первичные иммуно­ дефициты), так и под влиянием внешних и внутренних факторов, действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефицитные состояния).

4.4. Аутоиммунные процессы

Аутоиммунными называют патологические процессы, основой ко­ торых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих аутоантиген.

118

Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реак­ ций иммунной системы против нормальных компонентов собственного организма. Основой запрета служат те механизмы, которые обусловли­ вают формирование «антигенраспознающего репертуара» лимфоцитов: в процессе отрицательной селекции гибнут или инактивируются те клоны лимфоцитов, которые распознают аутологичные макромолекулы — аутоантигены. Таким образом формируется аутотолерантность. Помимо это­ го, защита от аутоагрессии (т.е. аутоиммунного процесса, приводящего к повреждению собственных тканей) обеспечивается супрессорными Т-лимфоцитами (их называют вето-клетками), предотвращающими акти­ вацию аутореактивных клонов.

Аутоиммунным процессам свойственны следующие общие черты:

• их основа — иммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется патологический процесс; в связи с этим факторы, по­ давляющие иммунный ответ, способствуют его сдерживанию, а им­ муностимуляторы, наоборот, поддерживают аутоиммунный про­ цесс;

•поскольку потенциальные аутоантигены являются нормальными ком­ понентами клеток и органов и, следовательно, всегда присутствуют в организме при условии нарушения барьеров, изолирующих эти аутоантигены, аутоиммунные процессы могут иметь затяжной само­ поддерживающийся характер;

•проявления аутоиммунных процессов во многом определяются осо­ бенностями локализации аутоантигенов в организме: при их принад­ лежности к определенным органам (органоспецифичности) пораже­ ние имеет локализованный характер, захватывая соответствующий орган (например, инсулинзависимый диабет); при широкой рас­ пространенности аутоантигенов в организме развивается систем­ ный процесс, например системная волчанка;

•проявления аутоиммунных процессов зависят также от характера им­ мунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген; это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой ан­ тител, цитокинов или с формированием цитотоксическихТ-клеток.

Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактив­ ных клонов Т-лимфоцитов недостаточно для развития патологического процесса. Так, у здоровых людей в сыворотке в малых количествах при­ сутствуют «естественные» аутоантитела, реагирующие с односпиральной ДНК, а также с нормальными компонентами цитоскелета, миелином, сы­ вороточным альбумином, причем титр этих аутоантител с возрастом на­ растает. Естественные аутоантитела выполняют в организме транспорт­ ные или гомеостатические функции. В развитии же аутоиммунных процессов, приводящих к патологии, предполагается проявление повреж­ дающей активности аутоагрессивных эффекторных факторов, в том числе антител.

119

Формирование аутоиммунных процессов, как правило, обусловле­ но генетически. Описаны многочисленные ассоциации развития аутоим­ мунных заболеваний с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости. Выведены генетически чистые линии мышей, у которых четко установлена связь спонтанного развития аутоиммунных процессов с носительством определенных мутантных генов.

Развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлено различ­ ными причинами. Наиболее типичные из них следующие:

•нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» учас­ тков организма (например, при поражении внутренних сред глаза при симпатической офтальмии);

•. экспрессия молекул МНС II класса и ряда костимулирующих моле­ кул на клетках, которым в норме это не свойственно. Эти молекулы (например, СО80, С086) обычно содержатся на поверхности антигенпрезентирующих клеток и участвуют в запуске процесса актива­ ции лимфоцитов. Когда они появляются на других клетках (напри­ мер, на островковых клетках поджелудочной железы), эти клетки приобретают способность презентировать антиген Т-хелперам, что приводит к развитию аутоиммунного процесса (в указанном слу­ чае — инсулинзависимого сахарного диабета);

•перекрестные реакции, возникающие при иммунном ответе на па­ тогены; чаще развиваются на полисахаридные антигены, но могут возникать и на белковые молекулы (например, антитела к полисаха­ ридам стрептококка способны взаимодействовать с белками цитоскелета);

•модификация собственных антигенов чужеродными химическими группами (например, при лекарственных аутоиммунных процессах); образующиеся при этом антитела или агрессивные Т-клетки могут перекрестно взаимодействовать с нормальными аутоантигенами;

•нарушение механизмов формирования аутотолерантности, напри­ мер вследствие ослабления апоптоза (получены линии мышей, у которых аутоиммунный волчаночный синдром развивается как след­ ствие мутаций генов, кодирующих мембранные молекулы, ответ­ ственные за передачу сигналов к развитию апоптоза);

•слабость супрессорных механизмов: недостаточность супрессорных вето-клеток, ослабленная выработка цитокинов, сдерживающих раз­ витие аутоиммунных процессов (системный аутоиммунный процесс развивается у мышей с выключенным геном трансформирующего фактора роста р).

Воснове аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гу­ моральные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае им­ мунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов ТМ или ТТ}2. ТМ-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо­ бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется — С08+ -киллеры или

120

СР4+-клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном арт­ рите).

Реже встречаются ТИ2-зависимые аутоиммунные процессы. Веду­ щая патогенетическая роль аутоантител показана при системной крас­ ной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миас­ тении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые облада­ ют способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных пораже­ ниях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоанти­ тел; при токсическом зобе (болезни Хашимото) он обусловливает разви­ тие тироидита.

Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммунокомплексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативмая ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые вза­ имодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплек­ сами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.

Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обуслов­ ленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифические и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преоб­ ладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

4.5- Лимфопролиферативные процессы

Лимфопролиферативные процессы разделяются на две группы в за­ висимости от наличия или отсутствия массового поступления злокаче­ ственных клеток в кровоток: лимфолейкозы и лимфомы. Те и другие в за-

121

висимости от поражаемых популяций разделяют на В-клеточные и I -кле­ точные; первые развиваются значительно чаще, чем вторые.

Малигнизации могут подвергаться клетки, находящиеся на разных стадиях развития, а также их различные субпопу­ ляции.

Как правило, они сохраняют свойственные им признаки, включая мембранные маркеры, гуморальные продукты. В зависимости от спектра молекул адгезии, сохраняющихся на поверхности малигнизированных клеток, они проявляют определенные особенности локализации в орга­ нах и тканевых структурах, склонность к лейкемизации или отсутствие таковой.

В зависимости от типа малигнизированных В-клеток различают лимфомы, связанные с фолликулами (фолликулярные лимфомы) или свобод­ но распределяющиеся между фолликулами (диффузные лимфомы). В- клетки, уже продуцирующие 1дМ, но еще не дифференцировавшиеся в плазмоциты, после малигнизации служат основой макроглобулинемии Вальденстрема. При этом злокачественные клетки локализуются, как и их нормальные прототипы, влимфоидныхорганах. В то же время при мно­ жественной миеломе злокачественные плазматические клетки размно­ жаются в костном мозге, в который мигрируют и их нормальные предше­ ственники.

При лимфолейкозах в злокачественный процесс чаще всего вовле­ каются В-лимфоциты. Часто они относятся к субпопуляции В1, локализу­ ются преимущественно в серозных полостях и образуют естественные антитела. При более редкой разновидности лимфолейкозов — Т-клеточ- ных лейкозах —в качестве поражаемой популяции обычно выступают С08+ -лимфоциты. В то же время Т-клеточные лимфомы формируются почти исключительно из С04+ -клеток-хелперов. У человека Т-клеточные лимфомы почти всегда развиваются в коже, к которой активированные С04+ -клетки обладают тропностью; у мышей Т-клеточные лимфомы ло­ кализуются в вилочковой железе. Лимфомы, образуемые клетками ТЬ2-типа (синдром Сезари), обладают склонностью к лейкемизации, а ТМ-клеточные лимфомы (грибовидный микоз) не переходят в лейкоз

Существует несколько вариантов лимфогранулематоза, отличаю­ щихся численностью и интенсивностью активации Т-лимфоцитов в оча­ гах поражения. При одной из наиболее тяжелых форм — лимфоидном преобладании — Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют, при узелковом склерозе их пролиферация отсутствует, лимфоцитов мало и в злокачественный процесс вовлекаются элементы стромы.

В этиологии ряда лимфопролиферативных процессов установлена роль вирусов. Так, развитие В-клеточной лимфомы Беркитта связано с вирусом Эпстайна—Барр, а Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызы­ вает вирус НТ1ЛЧ, родственный ВИЧ, но вызывающий не цитолиз клетокмишеней, а их бесконтрольную пролиферацию. Важную патогенетичес­ кую роль в обоих случаях играют сопутствующие факторы.

122

Установлена роль онкогенов в развитии названных, а также ряда других лимфопролиферативныхзаболеваний. Нормальные протоонкогены могут приобретать свойства онкогенов под действием вирусов или вследствие перемещения в необычнее генетическое окружение. Так, при лимфоме Беркитта обнаруживаются транслокации, состоящие в перено­ се участка хромосомы 8, в котором содержится протоонкоген с - тус (при­ частный к контролю клеточного цикла и апоптоза), в хромосому 14, в не­ посредственное соседство с геном тяжелых цепей иммуноглобулинов 1дИ. Аналогичны^ закономерные перемещения протоонкогенов описаны и при других лимфопролиферативных процессах.

Наконец, развитию лимфопролиферативных процессов способству­ ют дополнительные факторы (кофакторы). Некоторые из этих кофакто­ ров (их природа не установлена) имеют эндемический характер: извест­ но, что при очень широком распространении вируса Эпстайна—Барр лимфома Беркитта присуща жителям лишь некоторых районов Африки, а эндемии Т-клеточного лимфолейкоза взрослых отмечены в Японии. Ин­ фицирование клеток иммунной системы вирусом Эпстайна—Барр в от­ сутствие действия кофакторов и развития транслокаций вызывает инфек­ ционный мононуклеоз, основой которого служит доброкачественный пролиферативный процесс. Только при сочетании инфицирования виру­ сом, наличия транслокаций указанного типа и действия эндемических кофакторов развивается лимфома Беркитта.

О роли иммунной недостаточности в развитии лимфопролифератив­ ных процессов свидетельствует существенное увеличение их частоты на фоне иммуносупрессии, вызываемой длительной лучевой и химиотера­ пией. При этом существенно возрастает частота поражения злокачествен­ ным процессом Т-клеток.

По-видимому, малигнизированные лимфоидные клетки обычно со­ храняют способность выполнять свои функции. В то же время у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями обычно развива­ ется иммунодефицитный синдром. Разрешение этого противоречия свя­ зано с моноклональным характером лимфопролиферативных заболева­ ний. Они представляют собой как бы извращенную форму иммунного ответа, при котором размножается и функционирует только один клон лимфоцитов. Поскольку малигнизация конкретного клона является слу­ чайным феноменом и не связана с действием специфического антигена, такой ответ не является адаптивным, так как рецепторы клеток и их про­ дукты, например антитела, не находят в организме свои мишени и не вы­ полняют защитной функции. Вместе с тем безудержно размножающийся клон подавляет нормальный иммунный ответ как непосредственно, зани­ мая пространство и используя ресурсы организма, так и опосредован­ но — через включение механизмов ограничения пролиферации клеток. В наиболее четкой форме это проявляется при множественной миеломе, при которой организм наводняется моноклональными антителами «слу­ чайной» специфичности, а нормальный процесс образования антител в ответ на поступление антигена подавлен.

123

Глава 5. Аллергия

5.1. В з а и м о о т н о ш е н и е а л л е р г и и и и м м у н и т е т а

Аллергия (греч. alios — другой + ergon — иное, необычное действие). Термин был предложен австрийским педиатром Пирке [PirquetC.P., 1906],

так и гипореактивность. Примером последнего являлся иммунитет. С тех пор смысл понятия «аллергия» изменился. За ним сохранилось только представление о гиперреактивности организма. Обычно широко исполь­ зуют расширенное представление об аллергии как повышенной (изме­

ненной) чувствительности организма к какому-либо веществу, чаще с

антигенными свойствами. Такое определение подчеркивает только фе­ номенологическую сторону реакции, которая может быть вызвана раз­ ными механизмами. В связи с этим аллергические реакции были разде­ лены на основании патогенетических механизмов на группы:

•истинные, или специфические;

•неспецифические, или ложные.

III стадия — патофизиологичекая, отражающая конечный результат дей­ ствия тех или иных механизмов и проявляющаяся определен­ ными симптомами.

В период первой стадии развивается повышенная чувствитель­ ность — сенсибилизация (от лат. sensibilis — чувствительный) к впервые попавшему в организм аллергену.

Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества ал­ лергена —- сотых или тысячных долей грамма. Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10—14 дней, и сохраняется у животных в течение 2 мес и более, затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет.

Сенсибилизация представляет собой сложней процесс, в течение которого усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинаются плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них специфических антител.

125

ьсли к моменту появления антител аллерген из организма удален, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воз действии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами, формируя комплекс аллерген—антитело. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению и образо­ ванию многочисленных медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то возникают повреждение клеток, тканей, органов и нарушение их функции. Это составляет суть III стадии. Повышенная чувствительность организма в таких случаях спе­ цифична, она проявляется по отношению к аллергену, который ранее выз­ вал состояние сенсибилизации.

Неспецифические (псевдоаллергические) реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации В развитии этих реакций выделяют только 2 стадии — патохимическую и патофизиологическую. Попадающий в организм аллерген самостоятель­ но вызывает высвобождение и образование веществ, повреждающих клетки, ткани и органы.

При специфической аллергической реакции в ответ на поступ­ ление аллергена в организме включаются иммунные механизмы, приво­ дящие к связыванию аллергена. При иммунитете в ответ на попадание в организм различных чужеродных веществ, называемых антигенами, так­ же включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию чуже­ родного вещества и в конечном счете — к очищению организма от него Что же тогда объединяет между собою аллергию и иммунитет и чем они отличаются друг от друга? Общим в этих двух видах реакций является их защитная функция. В обоих случаях попадающее в организм чужеродное вещество активирует иммунные механизмы, выполняющие защитную функцию. Образующиеся антитела или сенсибилизированные лимфоциты связывают это чужеродное вещество, инактивируют его, способствуя очи­ щению организма от данного вещества. Кроме того, есть данные, указы­ вающие на то, что очищение при аллергии идет более интенсивно, чем при иммунной реакции. К тому же собственно иммунные механизмы при аллергии и иммунитете принципиально однотипны, т.е нет каких-либо специальных механизмов для аллергии или иммунитета

В чем же тогда различие9 Различие заключается в том, что если при иммунных реакциях не происходит повреждения тканей, то аллергичес­ кие реакции сопровождаются повреждением ткани. Исходя из этого, спе­ цифическую аллергическую реакцию можно определить как иммунную

реакцию, сопровождающуюся повреждением, или точнее как пато­ логический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызы­ ваемое иммунной реакцией на экзогенный аллерген. При этом по­ вреждение тканей становится как бы побочным эффектом иммунной реакции на аллерген Этим положением можно обосновать употребле­ ние терминов «антиген» и «аллерген». Если развивается иммунная реак­ ция, то вещество, вызывающее ее, называется антигеном, а если аллер-

126

гическая — аллергеном. По своей сути аллергическая реакция относится к разряду типовых патологических процессов, таких, как воспаление, ли­ хорадка и др., для которых характерно одновременное проявление про­ тивоположных эффектов — защиты и повреждения, полезного и вредно­ го, хорошего и плохого для организма. Конечный результат для каждого индивидуума будет определяться соотношением этих противоположных эффектов в каждом конкретном случае.

Возникает вопрос — почему в одних случаях реакция на антиген раз­ вивается как иммунная, а в других — как аллергическая? Это можно объяс­ нить различными факторами, которые объединены в 2 группы: первая — характер антигена, его свойства и количество и вторая — особенности реактивности организма. Действительно, в некоторых случаях развитие иммунной или аллергической реакции связано с характером антигена. Известно, например, что аскаридозный антиген или соли платины, сти­ мулируя образование 1дЕ, тем самым обусловливают развитие преиму­ щественно аллергических реакций. Играет роль и количество попадаю­ щего в организм аллергена. Так, например, некоторые слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольшом количестве (пыльца рас­ тений, домашняя пыль и др.), попадая в организм, приводят к развитию аллергической реакции немедленного типа.

Однако в зависимости от условий один и тот же антиген в одном и том же количестве может вызвать либо иммунную, либо аллергическую реакцию. Так, например, при воспроизведении у кроликов сывороточной болезни введением белка результат в значительной степени определя­ ется интенсивностью образования антител и, тем самым, характером об­ разующегося комплекса. У большинства пациентов, получавших пени­ циллин, обнаруживают антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, к пенициллину и его метаболитам, однако аллерги­ ческие реакции на пенициллин развиваются не у всех. Указанные факты свидетельствуют об особенностях реактивности индивидуума.

Из конкретных особенностей реактивности, определяющих харак­ тер ответа, выделяются следующие:

•повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, веду­ щая к поступлению в организм антигенов (аллергенов), которые при отсутствии таковой либо не поступают, либо их поступление огра­ ничено (например, пыльца растений при поллинозе);

•характер течения собственно иммунной реакции.

Для иммунной реакции при аллергии (в отличие от реакции иммуни­ тета) характерны количественные отличия — изменение количества образующихся антител, а также их соотношения среди иммуногло­ булинов различных классов;

• особенности патохимической стадии иммунной реакции любого ти­ па, характеризующиеся изменениями количества образующихся ме­ диаторов и их соотношением между собой (медиаторы 1дЕ — опос­ редованных реакций, комплемент, кинины, лимфокины и др.);

127