Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia
.pdfРис. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа (III типа).
Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при опреде ленных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — гистамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоци
тов гистамина и серотонина.
ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде ауто иммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.).
Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро ликов—феномене Артюса. После очередной внутрикожной инъекции антигена кролику (обычно после 3—5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, сменяющаяся через 1—2 ч отеком и воспалитель ной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссуда цию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, кле точную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофилами периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компонен ты комплемента.
138
5.3.4. Аллергические реакции IV типа
Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллерги ческие реакции замедленного типа.
Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточ- но-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирова ния на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани.
Основное отличие ПЧЗТ заключается втом, что в ней участву ют не аллергические антитела, а специфические эффекторные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов.
Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест ных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно пе ренести от сенсибилизированного экспериментального животного другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоци тов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.
Таблица 5.2
Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов
Признаки повышенной |
Тип повышенной |
|
чувствительности |
чувствительности |
|
|
|
|
|
немедленный |
замедленный |
|
|
|
Сроки развития местной |
Через несколько минут |
Не ранее 5—6 ч |
аллергической реакции |
|
|
Макро- и микроскопи |
Гиперемия, отек, |
Гиперемия, уплотнение, |
ческая картина местной |
полиморфно-ядерная |
мононуклеарная |
реакции |
инфильтрация |
инфильтрация |
Основные аллергены |
Белковые и полисахарид- |
Белки, гликопротеины, |
|
ные аллергены, гельминты |
бактерии, вирусы, грибы |
Иммунологический |
Реакция аллергена |
Реакция аллергена |
механизм эффекторной |
с антителами |
сТ-эффекторами |
стадии |
|
|
Антитела в сыворотке |
Как правило, присутствуют |
Могут присутствовать, |
крови и их роль в меха |
и играют первостепенную |
но не играют существен |
низмах развития реакции |
роль |
ной роли |
Пассивный перенос |
С помощью сыворотки |
С помощью Т-клеток |
|
крови |
|
Характерные реакции |
Дегрануляция базофилов, |
Торможение миграции |
in vitro при действии |
тучных клеток и альтерация |
макрофагов и лейкоцитов, |
аллергена |
нейтрофилов, агглютина |
бласттрансформация |
|
ция тромбоцитов, сокра- |
лимфоцитов, положитель- |
|
|
|
1Я9
|
|
Окончание таблицы 5 2 |
|
|
|
Признаки повышенной |
Тип повышенной |
|
чувствительности |
чувствительности |
|
|
|
|
|
немедленный |
замедленный |
|
|
|
|
щение гладкомышечных |
ный хемотаксис клеток, |
|
и миокардиальных клеток |
цитотоксические реакции |
Характерные реакции |
Немедленные реакции |
Замедленные реакции |
in vivo на введение |
кожи и слизистой оболочки, |
кожи и слизистой оболоч |
аллергена |
анафилактический шок, |
ки, туберкулиновый шок, |
|
феномен Артюса, реакция |
феномен Коха |
|
Овери, отек Квинке |
|
Эффекторные медиаторы |
Гистамин, серотонин, |
Эффекторные факторы |
|
гепарин,ацетилхолин, |
торможения миграции |
|
медленно реагирующая |
клеток, медиаторы |
|
субстанция и др. |
пролиферации, хемотак |
|
|
сиса, фагоцитоза и др |
Специфическая |
Эффективна |
Менее эффективна |
иммунотерапия |
|
|
|
|
|
Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым бел кам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилирован ного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в из бытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.
Вэкспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической ре акцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает раз ный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.
Впроцессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в орга низм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызыва ет характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителообразование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток ПЧЗТ.
Вразвитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, ха рактерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммуно логической памяти.
Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.
140
Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью Т х 1 .
Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитокинов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — T-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.
К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес- соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активациюТх 1, которые секретируютуИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5).
Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоци- там. Созревание Тх 1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках.
Дефекты в системе Тх 1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Т х 1 , контролирующими ПЧЗТ и Тх 2, которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокиновИЛ-3,4, 5, 6, 9,10,13, ГМ-КСФ, сущест вуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макро фаги и тормозит рост Тх 2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и про лиферацию Т х 1 .
В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вы рабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недоста точно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес- соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к
141
рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой же лезы и более устойчивы к действию гидрокортизона.
Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.
Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо гательные клетки.
Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клет- ки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участву ют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотаксические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко
цитов (рис. 5.6).
МИФ, МАФ и др.
Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.
Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 —простагландины; ЛТС4, ЛТД^, ЛТЕ4, ЛТВ4 — лейкотриены; ФВГ—фактор выде ления гистамина; ФАТ —фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ —-фактор роста базофилов; МИФ —- фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации макрофагов.
142
|
ПЧЗТ |
развивается |
при инфекциях, введении в организм |
вакцин |
|||
и |
других |
чужеродных |
биологических |
веществ, |
аппликации на |
кожу |
|
и |
слизистые оболочки |
простых химических веществ, |
способных вы |
||||
зывать контактный дерматит, при |
отторжении |
пересаженной |
ткани |
||||
и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования |
впер |
вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24— 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобре тает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтра та. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигри руют из крови.
ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и другиххимических и биологических веществ.
Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, крас ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер гены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой ка эпидермиса.
Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свиде тельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Харак тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7).
Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:
I — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг) антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекто- рами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости клас са I и (или) II;
II — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активирован ными Т-эффекторами;
III — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомальных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра цией ткани.
143
Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань.
Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специ фически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сен сибилизированных клетокдостаточнодля развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемос ти сосудистой стенки.
В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтра ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо ких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще ственно эозинофилами.
Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят-
144
но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об разованием циркулирующих антител.
При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч нике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.
Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллер геном.
Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных меха низмов развития ПЧЗТ.
Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп- рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой же лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.
Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть раз личной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распоз нают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе цифичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная ал лергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллер гии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.
Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией об разования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела.
Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне от дельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т- супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне кле точного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.).
145
Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаи модействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимо сти классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим- фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.
ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбуди теля и усиленная его элиминация.
Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исклю чением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроничес ким течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфек ции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная ре зистентность.
Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ являет ся воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его про дукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточ ной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения ин фекционного заболевания.
5 . 4 . Атопия. Атонические и псевдоатопические заболевания
5 . 4 . 1 . Механизмы развития
Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафи лактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у живот ных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Coca и R.A. Cooke в 1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность, необычность).
Кгруппе классических атопических болезней относят круглогодич ный атопический ринит, поллиноз (от англ. pollen — пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты.
Кпризнакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся есте ственное возникновение, наследственная предрасположенность, возмож ность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тка
ней вызывается аллергическими механизмами первого типа. Одна ко в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии
146
еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопию только к повреждению, связанному с развитием аллергических ме ханизмов первого типа.
|
|
|
Таблица 5.3 |
|
Различия между анафилаксией и атопией |
||
|
|
|
|
|
Показатель |
Анафилаксия |
Атопия |
|
|
|
|
|
* |
Искусственное |
Естественное |
Условия воспроизведения |
|||
Роль наследственности |
Незначительная |
Выраженная |
|
Шоковый орган |
Один в пределах вида |
Любой |
|
Участвующие механизмы: |
|
|
|
• |
специфические |
1 тип |
1тип |
|
(иммунные) |
аллергических реакций |
аллергических реакций |
• |
неспецифические |
Незначительное |
Выраженное |
|
(неиммунные) |
влияние |
влияние |
|
|
|
|
Наследственная предрасположенность — важнейший признак атопии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5, 6, 7, 11, 13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы:
I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (вклю чение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению обще го IgE;
II класс — гены, влияющие на специфический lgE-ответ;
III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность незави симо от атопии;
IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgEответом.
Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор ге нов, который передается по наследству. Однако эта наследственная пред расположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способст вующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воз действии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми фак торами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены.
Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммун ные). Все изменения в организме, связанные с включением этих меха низмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классичес ких атопических заболеваниях.
Особенность специфического механизма выражается в повышен ной способности организма отвечать на аллергены образованием lgEантител. Центральным звеном этой особенности является направленность
147