Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

телия, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирую­ щих лейкоцитов, обеспечивает первоначальное замедление движения и «качение» («rolling» — англ.) лейкоцитов по эндотелию. Несколько позже в этот процесс вмешиваются L-селектины.

Когда движение лейкоцитов по сосудам замедляется, увеличивает­ ся время контакта лейкоцитов с эндотелием, возрастает вероятность ак­ тивации лейкоцитов медиаторами воспаления, образующимися в месте повреждения. Медиаторы воспаления вызывают появление на поверхно­ сти лейкоцитов других молекул адгезии — интегринов, которые обеспе­ чивают более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Интегрины — мембранные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (а и (3). Известно несколько вариантов каждой из этих цепей, всевозможные ком­ бинации которых создают более двух десятков различных молекул интегринов. В нейтрофилах, которые первыми эмигрируют в зону поврежде­ ния, часть молекул интегринов находится на внутренней поверхности мембраны специальных внутриклеточных гранул — секреторных пузырь­ ков. Активация нейтрофилов сопровождается мобилизацией этих пузырь­ ков, которые подходят к поверхности клетки. Мембрана пузырьков сли­ вается с цитоплазматической мембраной, в результате чего интегрины экспонируются на поверхности лейкоцита и вступают в контакт со свои­ ми лигандами на поверхности клеток сосудистого эндотелия. В качестве таких лигандов (или контррецепторов) в большинстве случаев выступают молекулы, сходные с молекулами иммуноглобулинов: ICAM-1 (intercell adhesion molecule-1), ICAM-2, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecuIe-1).

Появление интегринов на поверхности лейкоцитов обеспечивает их плотное прилипание к эндотелию, делает возможным последующий вы­ ход лейкоцитов из сосудов и их миграцию во внесосудистом простран­ стве, поскольку лейкоциты перемещаются внутри межклеточного матрикса, «цепляясь» с помощью интегринов за его определенные составляющие элементы (фибронектин, ламинин, коллаген).

О значении адгезии для осуществления защитных функций лейко­ цитов свидетельствует два известных у людей синдрома врожденного дефицита адгезии лейкоцитов (ДАЛ): ДАЛ типа I, обусловленного дефек­ том интегринов, и ДАЛ типа II, связанного с дефектом углеводных лиган­ дов, с которыми взаимодействуют селектины. В обоих случаях у таких больных нарушены механизмы воспаления, что приводит к частым инфек­ циям, несмотря на значительное увеличение содержания лейкоцитов в периферической крови.

Известно, что адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов, как и последующая трансмиграция лейкоцитов, меняются под влиянием меди­ аторов воспаления. При этом особую роль играют вещества, названные хемоаттрактантами, которые активируют лейкоциты, мобилизуют внутри­ клеточные органеллы лейкоцитов и вызывают положительный хемотак­ сис лейкоцитов — их активное перемещение в направлении наибольшей концентрации хемоаттрактантов. Свойствами хемоаттрактантов облада-

188

ют вещества, входящие в состав бактерий или продуцируемые клетками, участвующими в воспалении (тромбоциты, тучные клетки, клетки сосуди­ стого эндотелия, фибробласты и сами лейкоциты), а также вещества, об­ разующиеся из белков крови и межтканевой жидкости.

Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от ряда фак­ торов. Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные типы лей­ коцитов. Существуют однако и такие, которые воздействуют преимущест­ венно на какой-либо один тип лейкоцитов.

Кчислу наиболее сильных хемоаттрактантов, воздействующих на

разные формы лейкоцитов, относятся липополисахариды — необычные сложные вещества, входящие в состав клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Другую группу «многоцелевых» хемоаттрактантов бак­ териального происхождения образуют пептиды, аналогом которых слу­ жит синтетический пептид N-формил-мбтионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ).

Сильными эндогенными хемоаттрактантами для многих форм лей­ коцитов являются фрагменты активированного комплемента, особенно

К числу хемоаттрактантов, воздействующих преимущественно на специальные подтипы лейкоцитов, относятся так называемыехемокины — низкомолекулярные белки, которые секретируются различными участ­ вующими в воспалительном ответе клетками, например интерлейкин-8 (ИЛ-8) — хемоаттрактант для нейтрофилов, МСР-1 (monocyte chemotactic protein-1) — хемоаттрактант для моноцитов, лимфотактин — хемоаттрак­ тант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин — хемоаттрак­ тант для эозинофилов.

Активация лейкоцитов под влиянием хемоаттрактантов — сложный процесс, который начинается в результате взаимодействия хемоаттрак­ тантов со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. В ходе передачи сигнала от рецепторов внутрь клетки происходят измене­ ния ионной проницаемости и потенциала мембраны лейкоцитов. Увели­ чивается концентрация ионизированного кальция в цитоплазме. Активи­ руется микротубулярная система лейкоцитов, образующая внутренний скелет клетки. Возникают характерные изменения формы клеток — п о ­ являются псевдоподии. Происходит мобилизация цитоплазматических гранул лейкоцитов, в результате которой они перемещаются к цитоплазматической мембране.

Взаимодействие хемоаттрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных внутриклеточных фер­ ментов, в том числе фосфолипазы А2, протеинкиназы А, протеинкиназы С. Активация фосфолипазы А2 приводит к расщеплению фосфолипидов клеточных мембран с образованием свободной арахидоновой кислоты, дальнейшие ферментативные превращения которой способствуют обра­ зованию веществ, управляющих ходом воспаления, — простагландинов и лейкотриенов.

189

7-4. Фагоцитоз

Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распозна­ ют, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособ­ ные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым (1845—1916), и он был первым, кто понял значение фагоцитоза как важ­ нейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным за­ болеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины; «фаго­ цитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток) и «макрофаг» (большой пожиратель).

Не все лейкоциты, вышедшие в очаг воспаления, способны к фагоцитозу. Такая способность свойственна нейтрофилам, моноцитам, макрофагам и эозинофилам, которые причис­ ляют ктак называемым профессиональным, илиоблигатным (обязательным), фагоцитам.

В процессе фагоцитоза различают несколько стадий:

1)стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту,

2)стадию поглощения объекта и

3)стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта. Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено

существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, вхо­ дящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана), или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибаю­ щих клеток. Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к про­ никшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соеди­ няются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко прилипает мембрана фагоцита. Главными опсонинами являются имму­ ноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов об­ ладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный белок) и лизоцим.

Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсони­ нов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых свя­ зывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Им­ муноглобулины класса в, например, связываются своими РаЬ-фрагмен- тами с антигенами микробной поверхности, тогда какРс-фрагменты этих антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются рецепторы для Рс-фрагментов !д<3.

Процесс поглощения можно рассматривать в известном смысле как продолжение прилипания. В ходе поглощения фагоцит образует псевдо­ подии, которые окружают объект, прилипая к его покрытой опсонинами поверхности. Когда мембрана псевдоподий покроет всю поверхность

190

объекта, последний оказывается внутри «мешка», образованного мемб­ раной фагоцитирующей клетки. При этом сам мешок, называемый фагосомой, оказывается внутри цитоплазмы фагоцита. Дальнейшее разруше­ ние поглощенных частиц происходит внутри фагосомы — вне внутренней среды клетки.

Если речь идет о живых микроорганизмах, а фагоциты способны зах­ ватывать живые микроорганизмы, то сначала они должны быть убиты. В лейкоцитах действуют два бактерицидных механизма:

нием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начина­ ется после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Имен­ но в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обо­ значают термином респираторный взрыв.

Возникновение респираторного взрыва обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикаль­ ного аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН:

оксидаза 2 0 2 + НАДФН -> 202 - + НАДФ+ + Н+.

Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на­ чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че­ рез гексозомонофосфатный шунт.

Большая часть образующихся при восстановлении 02 супероксид­ ных анионов 02 _ подвергается дисмутации до Н2 02 :

Некоторая часть молекул Н2 02 взаимодействует в присутствии же­ леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН :

Цитоплазматическая НАДФ-оксидаза активируется в месте контак­ та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис­ ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фаго­ сомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бак­ терицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита ра­ дикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей­ ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система — система

191

миелолероксидазы (сходная с ней лероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).

Миелолероксидаза — фермент, содержащийся в азурофильных гра­ нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч­ но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова­ тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1~):

миелопероксидаза С1- + Н2 02 ^ О С 1 ~ + Н2 0.

Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра­ зуя бактерицидные хлорамины.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм свя­ зан с дегрануляцией — поступлением внутрь фагосомы бак­ терицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточ­ ных гранулах фагоцитов.

Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли­ жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо­ мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са2 + , концентрация которого возрастает особенно сильно вбли­ зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способныхубивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул:

—секреторные пузырьки;

—первичные (азурофильные);

—вторичные (специфические) гранулы.

Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и раз­ рушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующи^ независимо от кислорода низкомоле­ кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес­ ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор­ ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо.

На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из ци­ топлазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4—5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро­ фильных гранул.

192

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активиро­ ванных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (N0), кото­ рая осуществляется с помощью индуцибильной МО-синтазы. Фермент этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета и другими воспалительными цитокинами. N0 действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с 02~, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН* и N0".

Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некото­ рые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных лекарств.

Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобож­ дать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во вне­ клеточное пространство. Это происходит во время так называемого неза­ вершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящи­ еся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержи­ мое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кисло­ рода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина.

Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов становится возможным не только в результате незавершенного фагоци­ тоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембра­ ны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками кремния или кристаллами мочевой кислоты.

7.5.Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов

иэозинофилов при воспалении

Нейтрофильныелейкоциты первыми инфильтрируют зону воспале­ ния. Их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быст­ рого реагирования». Это — высокодифференцированные, подвижные клетки, которые, выйдя из сосудов, быстро находят свои мишени, погло­ щают и разрушают их с помощью механизмов фагоцитоза. Нейтрофилы эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата

втечение первых 24 ч острого воспалительного ответа.

Втечение последующих 24 ч их постепенно замещают моноциты. Это можно объяснить тем, что, во-первых, продолжительность жизни ней­ трофилов вне сосуда не превышает48 ч, тогда как моноциты могутжить в очаге воспаления несколько суток; во-вторых, стимулы, поддерживающие миграцию моноцитов, действуют более длительное время, чем стимулы, поддерживающие миграцию нейтрофилов.

193

Моноциты крови начинают мигрировать из микроциркуляторных со­ судов на несколько часов позже нейтрофилов. В очаге воспаления они пре­ вращаются в весьма активные воспалительные макрофаги — под­ вижные клетки, защищающие организм от проникших в него инфекционных агентов с помощью фагоцитоза. Как и нейтрофилы, макрофаги секретируют лизосомальные ферменты и кислородные радикалы В тоже время мак­ рофаги отличаются от нейтрофилов, свойствами, особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать поврежденные, нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и лейкоциты. С этим связана их чрезвычайная роль в очищении от воспалительного экссудата, которая необходима для нормального тече­ ния восстановительных процессов. Макрофаги — главные клетки, раство­ ряющие остатки поврежденной соединительной ткани. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы (эластаза, коллагеназа, активатор плазминогена), разрушающие внеклеточно коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Образующиеся в результате протеолиза мелкие фрагменты соединительнотканного матрикса поглощаются затем макрофагами и разлагаются внутриклеточное вовлечением лизосомальной системы.

Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве антигенпрезентирующих клеток. В очаге воспаления они поглощают антиген­ ные вещества, доставляют их в соответствующие лимфатические узлы, где в измененном виде представляют лимфоцитам.

Макрофаги играют ключевую роль в заживлении ран. У животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не зажива­ ют. Это можно объяснить тем, что макрофаги секретируют факторы рос­ та для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют фак­ торы ангиогенеза, управляющие реваскуляризацией поврежденной ткани Наконец, активированные макрофаги продуцируют цитокины интерлей- кин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-ос, которые вызывают ряд важных системных защитных реакций, обозначаемых «реакциями острой фазы».

Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызываемом патогенными гельминтами и простейшими, и при аллергических воспа­ лительных реакциях, опосредуемых 1дЕ, таких, как ринит и атопическая бронхиальная астма.

Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией из мик­ роциркуляторных сосудов под влиянием селективных (избирательно действующих) и неселективных хемоаттрактантов К числу первых отно­ сится хемокин-эотаксин, к числу вторых лейкотриен-В4, фактор актива­ ции тромбоцитов, С5а-фрагмент комплемента и отличные от эотаксина хемокины.

В очаге воспаления эозинофилы атакуют паразиты, размеры кото­ рых значительно превосходят размеры самих эозинофилов, используя механизм дегрануляции. В дегрануляции эозинофилов существенную

194

роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами — со специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Взаимодей­ ствие эозинофилов с фиксированными на мембране паразитов антите­ лами является стимулом для выброса содержимого их гранул во внекле­ точное пространство. Внутри гранул эозинофилов находятся катионные белки, к которым относятся главный обладающий свойствами оснований белок (major basic protein), эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин (эозинофильный белок X). Все эти белки, осо­ бенно первые два, обладают свойствами гельминтотоксинов и способны вызвать гибель атакуемых паразитов, например шистосом. Помимо катионных белков, внутри гранул эозинофилов содержится фермент пероскидаза, действие которой подобно действию миелопероксидазы ней­ трофилов.

Однако катионные белки эозинофилов оказывают токсическое дей­ ствие не только на патогенные мишени, но и на клетки хозяина, что игра­ ет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.

7.6. Медиаторы воспаления

Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что характер острого воспалительного ответа в известной степени не зави­ сит от качества вызвавшего его повреждающего стимула.

Весь ход воспалительного процесса регулируется в основ­ ном эндогенными химическими веществами, которые появ­ ляются в очаге повреждения и называются медиаторами вос­ паления.

Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и меж­ клеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соедини­ тельной ткани.

Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль меди­ аторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нуклеотиды и нуклеозиды, протеогликаны.

Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого по­ вреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах», например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас пос­ ле повреждения. Такие медиаторы называют преформированными (за­ ранее образованными) медиаторами, примером которых может служить гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреж­ дение, называют новообразующимися медиаторами, типичный при­ мер — простагландины.

Гистамин. Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у человека — тучные клетки тканей и базофилы крови. Как тучные клетки,

195

так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма кото­ рых содержит большое число гранул, основу которых составляет протеогликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кро­ веносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окон­ чаний.

Тучные клетки реагируют на разного рода провоцирующие воспа­ ление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой перигранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы це­ ликом выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток происходит по существу одновременно с возникновением повреждения. Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нер­ вов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микроциркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом гистамин «запускает» острый воспалительный ответ.

Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин (5-гидро- кситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситрипто- фана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулах тром­ боцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость мик­ роциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окон­ чания болевых нервов.

Кинины. Многие медиаторы воспаления по своей химической струк­ туре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате фер­ ментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плаз­ мы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение») указывает на то, что они обладают биологической активностью.

Наиболее известный кинин брадикинин ммеет в своем составе 9 ами­ нокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген плазмы (а2 -глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена проис­ ходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокис­ лотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина.

Брадикинин расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Бради­ кинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз (карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины иг­ рают важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыха­ тельных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом оте­ ке и сепсисе.

196

Комплемент — система взаимодействующих друг с другом белков, присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в кас­ кад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы вос­ паления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток.

Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чуже­ родных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фраг­ менты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают про­ ницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию туч­ ных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ — важнейший опсонин.

Э й к о з а н о и д ы . Большую группу новообразующихся медиаторов воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглеродных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клет­ ке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А2. Дальней­ шие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию различных по структуре и биологической активности липидов, участвую­ щих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины {PG)І

лейкотриены ( И ) , тромбоксаны (ТХ).

Простагландины и тромбоксаны. Их образование связано с ме­ таболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализи­ рует окисление арахидоновой кислоты до Рв02 , который сразу же пре­ вращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин РвН2 . Даль­ нейшая судьба РвН 2 зависит от наличия в клетках того или другого превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом клеток, в которых РвН2 образуется. В тромбоцитах РОН2 превращается в тромбоксан А2 (ТХА2), в тучных клетках в Рв02 , во многих тканях в РОЕ2 и Р6Я2-а, в клетках сосудистого эндотелия в РС!12 (простациклин). ТХА2 вы­ зывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; Рв12 расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; РвЕ2 , РвР2 -а и Рв0 2 оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают экссудацию. РвЕ2 усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих) агентов на окончания чувствительных нервов.

Все продукты метаболизма РвН2 — простаноиды — быстро разру­ шаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим преимущественно на клетки ближайшего окружения.

Лейкотриены — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, об­ разующиеся при воздействии цитоплазматического фермента — 5-липо- ксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и тучных клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена-

197