Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

зы превращает ее в 1_ТА4. Нестабильный 1_ТА4 быстро трансформируется либо в ЦГВ4, либо после соединения с глутатионом — в пептидолипид 1_ТС4, который далее последовательно превращается в ЦГ04 и И Е 4 .

Лейкотриен В4 — мощный хемоаттрактант для лейкоцитов. Лейкотриены С4, 0А, Е4, которые иногда объединяют под общим названием мед­ ленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) — сильные спазмогены. Вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов,

желудочно-кишечного тракта. Увеличивают проницаемость посткапилляр­

ных венул, способствуя развитию отека.

Липоксины. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 15-ли-

поксигеназы приводит к образованию 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ), которая может превращаться в липоксины (1-Х), обла­

дающие сильным противовоспалительным действием. Липоксины снижа­

ют вызываемое лейкотриенами увеличение сосудистой проницаемости, тормозят хемотаксис нейтрофилов, уменьшают цитотоксичность нату­

ральных киллерных клеток.

Фактор активации тромбоцитов. Фосфолипиды клеточных мем­ бран служат источником еще одного важного новообразующегося меди­

атора воспаления — фактора активации тромбоцитов (ФАТ). По своей

химической структуре он представляет собой смесь 1-алкил-2-ацетил- глицеро-3-фосфохолинов. Образуется и секретируется активированны­

ми гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия, мезангиальными клетками почек. Первый этап образования

ФАТ связан с гидролизом фосфолипидов мембраны под влиянием акти­

вированной фосфолипазы А2. Помимо активации и аггрегации тромбо­ цитов, ФАТ увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов,

сокращает гладкую мускулатуру бронхов, является сильным хемоаттрак-

тантом для нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Вызывает дегрануляцию полиморфно-ядерных лейкоцитов. Образование ФАТ способ­

ствует развитию воспалительного отека, лейкоцитарной инфильтрации тканей.

Провоспалительные цитокины. Активация клеток, находящихся в

зоне воспаления, приводит ктому, что они начинают синтезировать и секретировать множество небольших по размеру белков цитокинов, воздей­ ствующих на клетки ближайшего окружения и клетки отдаленно располо­ женных органов. Среди цитокинов есть такие, которые способствуют или, напротив, препятствуют развитию воспаления — провоспалительные и противовоспалительные.

К числу важнейших провоспалительных цитокинов относятся интер- лейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), главными продуцентами которых являются активированные моноциты и макрофа­ ги. Как ИЛ-1, так и ФНО-а вызывают появление на мембране клеток сосу­

дистого эндотелия молекул адгезии, которые способствуют сначала при­

липанию лейкоцитов к эндотелию, а затем их миграции через стенку сосудов во внесосудистое пространство. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют

образование и секрецию лейкоцитами и клетками эндотелия других

198

провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-8) и активируют многие клет­ ки воспалительного ответа к продукции простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и других медиаторов воспаления.

Как ИЛ-1, так и ФНО оказывают, помимо местного, системное дей­ ствие на организм, активируя систему иммунитета, гемопоэза, нервную и эндокринную системы.

Различают острое и хроническое воспаление,. Острое воспале­ ние возникает в связи с быстро развивающимся повреждением ожогом, механической травмой, отморожением, некоторыми инфекциями. Про­ должительность острого воспаления обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется прежде всего выраженными экссудативными реакциями, входе которых вода, белки и форменные эле­ менты крови преимущественно лейкоциты покидают кровоток и накап­ ливаются в зоне повреждения. Хроническое воспаление развивается тог­ да, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Такие условия возникают, если по тем или иным причинам острое вос­ паление не приводит к уничтожению повреждающего агента или при пов­ торных повреждениях. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например при аллергическом контактном дерматите. Весьма вероятно, что вовлечение клеточных и гуморальных механизмов иммуни­ тета — непременное условие поддержания любого хронического воспа­ ления.

Хроническое воспаление может продолжаться несколько дней, не­ дель и даже лет. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоп­ лением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Большую часть тяжелых болезней человека отно­ сят к хроническим воспалительным реакциям. Таковы, например, лепра, туберкулез, сифилис, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроничес­ кое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы (печень, легкие, поч­ ки, кишечник, сосуды и др.).

В силу того, что при хроническом воспалении повреждение имеет перманентный характер, деструктивные и восстановительные процессы протекают одновременно, перекрывая друг друга. Следует отметить, что при хроническом воспалении оказываются стертыми такие классические признаки воспаления, как краснота, опухоль, боль и жар, поэтому оно может протекать некоторое время незаметно для больного.

Специальным типом хронического воспаления является гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах по­ вреждений мелких воспалительных очажков гранулем. Морфологически гранулема имеет некоторое сходство с грануляционной тканью, образую­ щейся при заживлении ран. Она состоит из сосудистых элементов — мо­ лодых капилляров — и содержит большое количество макрофагов и фиб­ робластов. Последние продуцируют коллаген, который отграничивает

199

гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гра­ нулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плаз­ матических клеток, эозинофилов. Специальные клетки гранулемы — эпителиоидные клетки, напоминающие своей формой клетки росткового слоя чешуйчатого эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утра­ чивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете эпителиоидных клеток имеются медиаторы, поддер­ живающие воспаление. Гранулемы бывают при туберкулезе, лепре, си­ филисе, бруцеллезе.

7.7.Исходы воспаления

Воптимальном случае прекращение действия повреждающего аген­ та должно сопровождаться затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций. Если это происходит, говорят о полном разрешении воспаления. Разрешение вос­ паления подразумевает прекращение образования воспалительных ме­ диаторов и исчезновение их из зоны повреждения; прекращение эмигра­ ции лейкоцитов; восстановление сосудистой проницаемости; удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток, действовавших в месте воспаления. Исчезновение медиаторов обусловлено частично их диффузией за пределы очага воспаления, частично их инактивацией раз­ личными ферментами. Если увеличение проницаемости сосудов не со­ провождалось грубым повреждением эндотелиальных клеток, то нормаль­ ная проницаемость быстро восстанавливается после исчезновения медиаторов; если это увеличение было связано с частичной гибелью эн­ дотелия, а базальная мембрана сохранялась, то возможно восстановле­ ние эндотелиального слоя местной пролиферацией. При повреждении базальной мембраны восстановление сосудов происходит с образова­ нием фиброза.

Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляет­ ся из него с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления, и уно­ сятся из очага воспаления. Возможно, что по лимфатическим путям из очага воспаления уходят и макрофаги, выполнившие свою функцию «убор­ щиков экссудата». Некоторые макрофаги, нагруженные нетоксичными ве­ ществами, которые однако этими клетками не разрушаются, могут оста­ ваться длительное время на месте бывшего воспаления.

Полное разрешение воспаления создает условия для полного вос­ становления структуры и функции поврежденных тканей. Однако такое восстановление в действительности возможно только при относительно ограниченных очагах повреждения органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации, например при ранениях кожи, слизистых оболочек, паренхимы печени, крупозном воспалении легких. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что в месте бывшего очага воспаления образуется рубец.

200

Глава 8. Лихорадка

Одним из наиболее ярких признаков «ответа острой фазы» является лихорадка (лат. 1еЬпв) — повышение температуры тела, обусловленное появлением в организме пирогенных веществ. С древнейших времен ли­ хорадку считают кардинальным признаком болезни.

Повышение температуры тела при лихорадке не связано с повреж­ дением механизмов поддержания постоянства температуры. Как и у здо­ рового человека, у лихорадящего больного температура «сердцевины тела»1 остается постоянной независимо от колебаний температуры сре­ ды окружения. Различия состоят в уровне стабилизации температуры. При лихорадке она удерживается на более высоком, чем в норме, уровне, в связи с изменением «заданного значения» или «установочной точки» внут­ реннего термостата. Суточный ритм колебаний температуры с максиму­ мом около 18 ч и минимумом около 3 ч при лихорадке обычно сохраняется.

8.1 - Этиология

Различают инфекционную и неинфекционную лихорадку. Первая возникает в связи с инвазией инфекционных агентов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), вторая — в связи с неинфекционными болезнями (приступами подагры, аллергическими реакциями, опухолевым ростом, механическими, ишемическими и другими повреждениями тканей). Обе формы лихорадки независимо от причины связаны с появлением в орга­ низме так называемыхлирогеннь/х(буквально — «рождающих огонь», от греч. руг — «огонь») веществ. Различают экзогенные и эндогенные пирогенные вещества (пирогены). Экзогенные пирогены привносится в орга­ низм вместе с инфекционными агентами. Характерным примером экзо­ генных пирогенов являются липополисахариды, входящие в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндогенные пироге­ ны образуются внутри организма. Цитокины, секретируемые многими клетками в ответ на различные нарушения гомеостаза, обладают свойст­ вами эндогенных пирогенов, прежде всего интерлейкин-1. Установлено, что эндогенные пирогены опосредуют и лихорадочное действие экзоген­ ных пирогенов. Экзогенныеже пирогены, в частности липополисахариды,; являются лишь факторами, стимулирующими лейкоциты и другие клетки к продукции пирогенных цитокинов.

1 Под «сердцевиной тела» понимают глубокие области туловища и головы.

202^

От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных, в связи с образованием эндогенных пирогенных веществ, следует отличать

повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях,

действии некоторых гормонов; в большинстве случаев в механизме раз­ вития этой формы повышения температуры играет роль непосредствен­ ная стимуляция симпатической нервной системы; повышение темпера­ туры тела в этих случаях носит кратковременный характер.

Лихорадку следует отличать от гипертермии (перегревания), кото­ рая возникает вне связи с продукцией пирогенных веществ, и обусловле­ на повреждением («срывом») механизмов терморегуляции. При лихорад­ ке перестройка функции теплорегуляторного центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окру­ жающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотда­ чи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды. Если при лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, и лихорадящие больные удерживают температуру вблизи нового «заданного значения», сохраняя постоянство соотношения между теплопродукцией и теплоот­ дачей, то при гипертермии это соотношение нарушено в пользу тепло­ продукции, и температура тела прогрессивно возрастает.

Подъем температуры тела при лихорадке не превышает 4 1 , Г С, при гипертермии — он может достигать 43° С и более.

В зависимости от степени подъема температуры лихорадку делят на субфебрильную, если температура «сердцевины тела» повышается не более чем на Г С (от 37,1 до 38° С); умеренную — температура 38,1 — 39°С; высокую — температура39,1—40°С; и гиперпиретическую — тем­ пература выше 40° С. Полагают, что гипоталамические центры терморе­ гуляции у человека предупреждают повышение температуры выше этого уровня. Если температура тела превышает 41,1 °С, речь идет скорее все­ го о срыве механизмов терморегуляции, что характерно для гипертер­ мии, а не для истинной лихорадки инфекционного и неинфекционного происхождения.

8.2. Патогенез

Независимо от этиологии и степени повышения температуры выде­ ляют 3 стадии лихорадки:

•стадию подъема температуры (stadium incrementum);

•стадию стабилизации температуры на более высоком, чем в норме, уровне (stadium fastigium);

•стадию снижения температуры (stadium decrementum).

Свойственное человеку, как и всем теплокровным животным, посто­ янство температуры тела обусловлено стабильностью соотношения меж­ ду теплопродукцией и теплоотдачей.

Тепло теряется преимущественно с поверхности тела: около 60 % путем излучения, около 15 % за счет проведения и конвекции, около 25 %

203

путем испарения. Интенсивность теплопотери пропорциональна (при про­ чих равных условиях) температуре и влажности кожи. Температура кожи зависит от величины кровотока в кожных сосудах, влажность — от интен­ сивности потоотделения. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки обусловлено увеличением теплопродукции и уменьшением теп­ лоотдачи.

Теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлением характерной сократительной мышечной активности — мышеч­ ной дрожи. Увеличивается также не связанный с дрожью «недрожатель­ ный термогенез» («попвЫуеппд Шегтодепез1з») — специальный процесс окисления «бурого» жира, в ходе которого содержащаяся в нем энергия рассеивается в виде тепла, а не накапливается в форме макроергических фосфатов. Теплоотдача понижается в связи со снижением температуры поверхности тела в результате сокращения кожных сосудов и в связи с уменьшением потоотделения. Холодная, бледная, сухая кожа и мышечная дрожь (озноб) — характерные признаки начала (или первой стадии) лихо­ радки.

Сравнительно недавно было показано, что быстрое усиление тепло­ продукции в ответ на понижение температуры «сердцевины тела» может быть обусловлено преходящим разобщением окисления жирных кислот и фосфорилирования в митохондриях «обычной» жировой ткани. Это дос­ тигается активацией специальных разобщающих белков, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к увеличению про­ ницаемости этой мембраны для ионов водорода и исчезновению транс­ мембранного концентрационного градиента протонов, являющегося дви­ жущей силой для синтеза АТФ. В результате высвобождаемая при окислении липидов энергия превращается в тепло.

Повышение температуры тела происходит с разной скоростью. При крупозной пневмонии, например, температура может подняться до 40° С за несколько часов, при брюшном тифе — до 39° С за 4—5 дней. В редких случаях, например при малярии, температура может повыситься на 3е С в течение 30 мин. Степень и скорость повышения температуры зависят от концентрации пирогенных веществ в крови, свойств гематоэнцефалического барьера, определяющих поступление пирогенных веществ в мозг, и особенностями реактивности больного.

Когда температура тела достигает известных пределов, ее рост пре­ кращается. Озноб исчезает, кожа теплеет и приобретает нормальную ок­ раску. Устанавливается новое постоянное соотношение между теплопро­ дукцией и теплоотдачей. Температура тела стабилизируется на новом уровне, наступает вторая стадия лихорадки.

Температура тела снижается до нормы при прекращении продук­ ции пирогенных веществ (третья стадия лихорадки). При этом теплоот­ дача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения, проведения и конвекции; усиливается потоотделение и отда-

204

ча тепла с помощью испарения, возможно ощущение жара, кожа краснеет и становится влажной.

Скорость снижения температуры тела при третьей стадии лихорад­ ки может быть различной. Температура может упасть на 2—3° С в течение 10—12ч — критическое снижение температуры, характерное, например, для крупозной пневмонии, или понижаться на такую же величину в тече­ ние 6—7 сут — литическое снижение температуры, характерное для брюшного тифа.

Для того чтобы понять, почему появление в организме пирогенных веществ смещает «установочную точку внутреннего термостата» на более высокий уровень, необходимо вспомнить, как осуществляется регуляция температуры тела у человека в норме. Процессы теплопродукции и тепло­ отдачи регулирует нервная система, которая имеет специальные органы, контролирующие температуру тела — тепловые и холодовые рецепторы, расположенные на наружной поверхности и внутри «сердцевины тела» (пе­ риферические и центральные терморецепторы); специальный орган, ана­ лизирующий поступающую от терморецепторов информацию, который располагается в заднем гипоталамусе; а также систему управления эффек­ торами — органами теплопродукции и теплоотдачи. К последней относит­ ся соматическая нервная система, контролирующая сократительную актив­ ность скелетных мышц, и вегетативная нервная система, контролирующая кровоток в сосудах кожи, величину потоотделения и интенсивность окис­ ления бурого жира.

Возникающее по разным причинам изменение температуры тела влияет на импульсацию термочувствительных нейронов, что является сиг­ налом для мобилизации каскада реакций, ведущих к восстановлению ис­ ходной температуры, о чем нервная систе^$| «узнает» по восстановлению первоначальной частоты разрядов термочувствительных нейронов. Так, понижение температуры тела вызывает реакции, уменьшающие потерю тепла и увеличивающие теплопродукцию; и напротив, нарастание темпе­ ратуры тела стимулирует процессы, увеличивающие потерю тепла и уменьшающие теплопродукцию.

Изменение соотношения между процессами теплопродук­ ции и теплоотдачи при лихорадке не связано первично с из­ менением температуры «сердцевины тела» и обусловлено тем, что пирогенные вещества — интерлейкин-1 (ИЛ-1), ин- терлейкин-6 и др. — влияют на возбудимость термочувстви­ тельных нейронов, прежде всего центральных термочувстви­ тельных нейронов, расположенных в преоптическойобласти гипоталамуса.

Существует два типа таких нейронов, обладающих спонтанной рит­ мической активностью:

•тепловые нейроны, частота разрядов которых увеличивается при по­ вышении температуры омывающей их крови, и

•холодовые нейроны, увеличивающие частоту разрядов при пониже­ нии температуры крови.

205

И тепловые, и холодовые нейроны имеют на своей поверхностной мембране рецепторы для ИЛ-1. Взаимодействие ИЛ-1 с этими рецепто­ рами изменяет частоту разрядов обоих типов нейронов. При этом часто­ та разрядов тепловых нейронов падает, а частота разрядов холодовых нейронов возрастает. Такое изменение импульсации термочувствитель­ ных нейронов воспринимается анализаторным центром гипоталамуса как сигнал о снижении температуры крови, хотя на самом деле температура крови не меняется и этот сигнал вызывает ответное усиление теплопро­ дукции и понижение теплоотдачи. Температура тела начинает расти, что сопровождается увеличением частоты разрядов тепловых и снижением частоты разрядов холодовых нейронов. Подъем температуры прекратит­ ся тогда, когда частота разрядов термочувствительных нейронов будет соответствовать «нормальному уровню», что в условиях изменения воз­ будимости термочувствительных нейронов под влиянием ИЛ-1 произой­ дет при более высокой, чем в норме температуре крови.

Вызывающий лихорадку ИЛ-1 действует на нейроны ЦНС при обя­ зательном участии простагландинов, которые осуществляют функцию вторичных внутриклеточных мессенджеров и сигнальных молекул меж­ клеточного взаимодействия. Именно поэтому блокаторы синтеза простаг­ ландинов — аспирин или индометацин подавляют лихорадочную реа/е-

цию. Помимо простагландинов, в интегративном ответе центра терморегуляции на эндогенные пирогены участвуют и другие нейромедиаторы, в том числе серотонин и дофамин.

Установлено также, что образующийся на периферии ИЛ-1 возбуж­ дает окончания афферентных волокон блуждающего нерва, и это возбуж­ дение опосредует частично лихорадочный ответ на внутрибрюшинное введение экзогенных пирогенов.

Возникновению лихорадки сопутствуют характерные изменения ме­ таболизма: повышение распада мышечного белка, увеличение глюконеогенеза, изменение синтеза белков в печени. Большая часть этих рас­ стройств не является прямым следствием повышения температуры тела, но возникает в результате влияния медиаторов «ответа острой фазы» на клетки ЦНС, желез внутренней секреции, гепатоциты и другие клетки. Между тем, повышение температуры тела не может не оказывать влия­ ния на скорость биохимических процессов. В соответствии с правилом Вант-Гоффа, скорость химических реакций увеличивается в 2—3 раза при повышении температуры на 10° С.

8.3. Функция органов и систем

Лихорадка сопровождается изменением функций многих органов, в том числе ЦНС, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищева­ рительной и других систем. В большинстве случаев эти изменения также обусловлены прямым действием на клетки соответствующих органов ци­ токинов, опосредующих ответ острой фазы. Однако некоторые формы нарушения функций следует считать прямым следствием повышения тем-

206

пературы тела и связанных с лихорадкой сосудистых реакций. К таковым следует отнести неврологические расстройства (бред и судороги), возни­ кающие особенно часто у детей при повышении температуры до 40—4 Г С, и увеличение частоты сердечных сокращений (на 10 ударов на Г С), что является прямым следствием изменения скорости реакций, обеспечива­ ющих генерацию импульсных разрядов в клетках-водителях ритма синус­ ного узла сердца. Спазм сосудов кожи в первую стадию лихорадки уве­ личивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, что вызывает подъем артериального давления. Во второй стадии арте­ риальное давление обычно падает (особенно при гипертензии), что мо­ жет быть результатом расширения внутрипочечных сосудов. Значитель­ ное падение артериального давления возможно также в третью стадию лихорадки в связи с расширением сосудов и усилением потоотделения (потеря воды).

Повышение температуры тела изменяет возбудимость дыхательно­ го центра. На стадии подъема температуры частота дыхательных движе­ ний растет, а глубина их падает, что может вызвать снижение минутной альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в арте­ риальной крови. На высоте лихорадки возможны гипервентиляция и раз­ витие респираторного алкалоза.

8.4. Значение лихорадки для организма

Развитие лихорадки имеет положительные и отрицательные послед­ ствия для организма. Наиболее убедительные доказательства полезнос­ ти лихорадки следующие:

•лихорадка наблюдается у разных видов животных, являясь таким об­ разом реакцией, сохраняемой в филогенезе, несмотря на ее высо­ кую энергетическую стоимость;

•лихорадящие животные в экспериментальных условиях противосто­ ят инфекциям лучше, чем животные, у которых развитие лихорадки

тем или иным способом подавлено;

•репликация некоторых вирусов во время лихорадящего ответа тор­ мозится;

•повышение температуры тела усиливает активность лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз;

•повышение температуры тела тормозит рост опухолей.

Тем не менее, повышение температуры тела расстраивает деятель­ ность многих систем организма, прежде всего нервной и сердечно-со­ судистой систем, что особенно опасно для детей и людей пожилого воз­ раста.

8.5.Лихорадочные синдромы

Злокачественная гипертермия. Этим термином обозначают быст­ рое, угрожающее жизни повышение температуры тела, которое возни­ кает у некоторых особо чувствительных лиц в связи с применением ин-

207