Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Комбинативная изменчивость является следствием возникновения новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайно­ сти встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важ­ ную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу, так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозигот­ ных особей (а'а и а'а) — носителей патологического гена может появить­ ся гомозиготный по данному патологическому гену организм (а'а')—• больной.

Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е. количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколе­

нию. Мутация — это главная причина возникновения наследственного заболевания.

В соответствии с тремя уровнями организации генетического мате­ риала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют натри вида: ген­ ные, хромосомные и геномные.

Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обуслов­ лены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК.

Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидинового основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей ра­ диации, рядахимических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возмож­ но образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под дей­ ствием УФО.

По своему фенотипическому проявлению и значению генные мута­ ции могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК, кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входя­ щие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функ­ цию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые мо­ гут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений.

Хромосомные мутации —• это структурные перестройки хромосом:

делеции, дупликации, транслокации и инверсии.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абор­ тов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в одной или нескольких парах.

88

Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не передаются и" проявляются, например, в виде лейкодермических пятен, могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутан­ ты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из поколения в поколение.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мута­ ции возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндо­ генного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репли­ кации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины стар­ ше 45 лет— 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействи­ ем экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выра­ женными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные хи­ мические вещества, термические факторы.

Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во вре­ мя родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрело­ сти, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. пато­ логические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими слова­ ми, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов:

—близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном;

—«мутационное давление» — появление необычно сильного мутаген­ ного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской

АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.);

—«давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогене­ тическому лечению наследственного заболевания (устранять при­ чину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек до­ живает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение чис­ ла наследственных болезней;

—«дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные из­ менения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в попу­ ляции.

Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врож­ денные. Врожденное заболевание —- это любое заболевание, с которым

89

ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.

следству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, аль­ бинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдро­ мы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не

передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с

изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутроб­ ного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, фенотипически похожие на наследственные, но не связанные с изменением гено­ типа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследствен­ ными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбри­ онального развития.

Общие закономерности патогенеза генных наследственных бо­ лезней. В основе генных болезней могут лежать первичные генные на­ рушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синте­ за белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки.

Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы:

В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блоки­ рования в организме не синтезируется или уменьшается количество фер­ мента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, по­ следствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (О), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), мо­ гут появиться необычные побочные продукты.

Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транс­ портных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нару­ шении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, арги­ нина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка.

рушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста-

90

вов, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический де­ фект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолити­ ческой анемии Мин ко вс ко го—Шоффара.

Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных на­ рушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемогло­ бина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин Ваг^э, состоящий изчетыреху-цепей (вместо нормальных а2 Р2 -цепей). Го­ мозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемогло­ бин (НЬА — а2 р2 ), так и патологический (НЬН из 4 Р-цепей), развивается гемолитическая анемия. При Р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповид­ но-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заме­ нен на тирозин).

Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследствен­ ных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схе­ ма 3.2).

Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена.

91

Угомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12-

йхромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превра­ щений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послу­

жило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпиро­ виноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и сни­ жение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не со­ держать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная ги­ пертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций.

При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается-синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците ферментатирозинтрансаминазы — тирозиноз (к6—7 мес дети погибают).

При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболе­ вание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количе­ стве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 лету больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты.

Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при ко­ торых в результате снижения активности ферментов, участвующих в об­ мене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках пече­ ни, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» яв­ ляется галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фер­ мента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).

Схема 3.3. Патогенез галактоземии.

92

У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1- фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отста­ лость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием галактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галакто- зо-1-фосфата.

К болезням накопления относятся также некоторые формы наслед­ ственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий.

Типы передачи генных наследственных болезней. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, про­ межуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наслед­ ственных заболеваний.

При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным ге- ном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 1 0 0 % (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследо­ вании больные выявляются в каждом поколении.

По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и для­ щееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания свя­ зан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего син­ тез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенили- на-1 (РБМ-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (РБМ-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид (З-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нару­ шается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.

Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологичес­ кого гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливаю­ щего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромо­ соме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характери­ зующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной лом­ костью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).

93

По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Виллебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.

При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передаю­ щихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, не­ которые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная деге­ нерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания.

При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (па­ тологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носи I елей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа Э. Фенотипически заболевание может проявиться только при дефиците кисло­ рода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит ге­ молиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.

При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у друго­ го — как рецессивный.

Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что пато­ логический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу насле­ дуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфанила­ мидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемо­ филия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины —* носителя рецессивного гена гемофи­ лии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за от­ сутствия аналогичного аллеля в У-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (Х'У) приводит к развитию гемофилии.

Хромосомные болезни. В отличие от генных возникновение хро­ мосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетичес­ кого материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная

94

болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил^ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.

Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаметического происхождения — около 750, из которых около 50 — количе­ ственные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.

Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми яв­ ляются следующие хромосомные синдромы.

Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Бар­ ра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недораз­ витие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, ум­ ственное развитие нормальное.

Синдром У-моносимии (44 + У0) — организм нежизнеспособен. Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не

проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, по­ лового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнару­ живаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тель­ ца Барра.

Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + ХХУ, или + ХХХУ и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое те­ лосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и беспло­ дие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное пове­ дение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лиш­ них Х-хромосом).

Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + ХУ у мальчиков). В осталь­ ных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной анома­ лии (например, перенос фрагмента 21-й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигоф­ рения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гумо­ рального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формиро­ вание ранней катаракты.

Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген СаП кодирует синтез фермента, уча­ ствующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной

95

отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связы­ вают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А- кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кератинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отстало­ сти и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано так­ же с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез |3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сенильные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгеймера (патогенетическое сходство).

В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.

Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас­ щелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих че­ люстей, пороками сердца.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пи­ щеварения.

Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характернатриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и зна­ чительное сокращение продолжительности жизни.

Значение внешних и внутренних этиологических факторов в развитии заболеваний. По вкладу причинного фактора (наследствен­ ного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида.

•Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов ок­ ружающей среды. Главной причиной их возникновения является на­ рушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессив­ ность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания.

•Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль играют факторы окружающей среды. Например, подагра развива­ ется только у 10 % носителей аутосомно-доминантного гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пуринового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена. У 10—20% людей европейской расы, а также у 70—100 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсут­ ствует фермент р-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо-

96