Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи­ рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками.

Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро­ фагов.

Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста­ новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ­ ствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер­ лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при рев­ матоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань.

ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим мар­ кером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний — травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быст­ ро (например, через 1,5—4 ч после начала хирургической операции). Уро­ вень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ- 6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить

одинамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.

Фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) — третий ключевой гор­ мон ответа острой фазы. Впервые обнаружен как агент, способный унич­

тожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыво­ ротке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя­ желых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин.

Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофа­ ги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки.

Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс-

68

вобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосу­ дов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внекле­ точный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метабо­ литов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, втом числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, интерферона-гамма. Во время заживления раны ФИО содействует про­ лиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез.

Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, про­ лиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФИО один из важных факторов

защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной актив­ ностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опу­ холей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro.

В то время как все перечисленные действия ФИО направлены на вос­ становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вы­ зывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО в крови. В числе токсических эф­ фектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характери­ зующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объе­ ма сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации ФНО вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эн­ дотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гиперпродукция ФНО мо­ жет вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кро­ воизлияния в надпочечники.

Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболиз­ мом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину.

Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, выс­ вобождение которых ФНО стимулирует. Так, острое токсическое действие высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим дей­ ствием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, глад­ кие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождени­ ем таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии свя­ зано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое дейст­ вие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных фер-

69

Глава 3. Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии

3.1. Реактивность организма

Определение понятия «реактивность организма». Из курса био­ логии известно, что все живые объекты обладают свойством изменять свое состояние или деятельность, то есть реагировать на воздействия внешней среды. Это свойство принято называть раздражимостью.

Известный патофизиолог Н.Н. Сиротинин, занимаясь проблемой реактивности организма болееЗО лет, писал: «Под реактивностью орга­ низма обычно понимают его свойство реагировать определенным обра­ зом на воздействия окружающей среды. Резистентность организма — это его устойчивость к действию патогенных факторов».

С древних времен врачи заметили, что разные люди заболевают одними и теми же болезнями по-разному, с присущими каждому больно­ му индивидуальными особенностями, т.е. неодинаково реагируют на бо­ лезнетворное воздействие.

Введение понятия «реактивность» потребовалось к началу XX в., ког­ да были описаны явления своеобразного реагирования — «анафилаксия, сывороточная болезнь», которые были названы Р1гдие1 (1906) аллергией (измененная реактивность), а И.И. Мечников (1892, 1903) заложил осно­ вы иммунологической реактивности. А.А. Богомолец (1945) связал реак­ тивность с конституцией и создал новое направление в учении о консти­ туции организма.

Реактивность присуща всему живому. От реактивности в большой степени зависит способность человека или животного приспосабливать­ ся к условиям среды, поддерживать гомеостаз. От реактивности зави­ сит — возникнет или не возникнет болезнь при встрече с болезнетвор­ ным фактором и то, как она будет протекать. Вот почему изучение реактивности, ее механизмов имеет важное значение для понимания, патогенеза заболеваний и целенаправленной их профилактики и лечения.

Реактивность организма (от лат. геасйа — противодейст­ вие) — это его способность отвечать изменениями жизнедея­ тельности на воздействие внутренней и внешней среды.

Одни виды животных изменяют жизнедеятельность на внешние воз­ действия не так, как другие виды; одни группы людей (или животных) ре­ агируют на одно и тоже воздействие не так, как другие группы, и каждый индивидуум в отдельности имеет свои особенности реагирования.

71

3.2.Виды реактивности

Видовая реактивность — это реактивность, характерная для опре­ деленного вида животных, другими словами, видовые особенности реа­ гирования на внешние воздействия, зависящие главным образом от на­ следственных анато мо-физиологических особенностей всех представителей данного вида.

Примерами видовой реактивности могут быть сезонное поведение животных (зимняя спячка, перелеты птиц, миграция рыб и т.п.), особен­ ности патологических процессов у различных видов животных (воспа­ ление, лихорадка, аллергия, ответ острой фазы и др.). Реактивность по­ звоночных животных выражена больше и разнообразнее, чем у беспозвоночных. Однако у холоднокровных она развита меньше, чем у теп­ локровных. У беспозвоночных инфекция протекает в основном по типу простого паразитизма, скрытой инфекции, вульгарного сепсиса, а у хо­ лоднокровных позвоночных наблюдается хорошо выраженная гранулема.

Все теплокровные обладают способностью вырабатывать специфи­ ческие антитела, причем это свойство у различных видов выражено поразному. В эксперименте легко выявляются особенности реагирования разных видов животных по отношению к механическим, химическим, тер­ мическим воздействиям, к ионизирующей радиации (наиболее чувстви­ тельными являются собаки, морские свинки и человек, наименее чувстви­ тельными—одноклеточные и черви), к гипоксии. Мыши разных чистых линий обладают неодинаковой восприимчивостью к раку, неодинаковой радиорезистентностью. Кролики различной породы по-разному выраба­ тывают антитела. Ярким признаком видовой реактивности и резистент­ ности является восприимчивость или невосприимчивость к инфекции: чума собак и ящур крупного рогатого скота не опасен для человека; стол­ бняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не опасен для кошек, со­ бак, ежей, черепах, крокодилов; у акул не встречаются инфекционные за­ болевания, раны никогда не нагнаиваются; крысы и мыши не могут болеть дифтерией, собаки и кошки — ботулизмом.

Наиболее сложной и многообразной является реактивность чело­ века, для которой особое значение имеет вторая сигнальная система — воздействие слов, письменных знаков. Слово, изменяя различным обра­ зом реактивность человека, может оказывать как лечебное, так и болезнетворное действие. В отличие от животных у человека многие фун­ кции опосредуются социальными факторами.

возраст, пол, конституциональный тип, принадлежность к определенной расе, группа крови, тип ВИД, группа людей с одним и тем же заболевани­ ем и др. Примеры: вирус Биттнера вызывает рак молочной железы толь­ ко у самок мышей, а у самцов — лишь при условии их кастрации и введе-

72

нии эстрогенов. У мужчин чаще встречаются такие болезни, как подагра, спондилоартрит, стеноз привратника, язвенная болезнь, рак головки под­ желудочной железы, коронаросклероз, алкоголизм, а у женщин чаще раз­ виваются ревматоидный артрит, желчнокаменная болезнь, рак желчного пузыря, микседема, гипертиреоз, геморрагическая пурпура; темнокожие люди менее чувствительны к действию УФЛ, светловолосые дети более чувствительны к токсическому действию таллия. У лиц с I группой крови на 35 % выше риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, эти люди чаще погибали от чумы в период эпидемий, а у лиц со II группой крови — выше заболеваемость раком желудка, ИБС, они более чувствительны к вирусам гриппа, но более устойчивы к брюшному тифу. Оспа в период эпидемий чаще встречалась у лиц со II и III группами крови. Особенности групповой реактивности учитываются при переливании кро­ ви. На действие психических и социальных факторов неодинаково реаги­ руют сангвиники, холерики, флегматики и меланхолики (их реактивность зависит от темперамента). Все больные сахарным диабетом обладают сниженной толерантностью к углеводам, а больные атеросклерозом — к жирной пище; у всех больных с сердечной недостаточностью повышена чувствительность к физической нагрузке и т.д.

Особой реактивностью обладают дети и старики, что и привело к не­ обходимости выделения особых разделов медицины — педиатрии и ге­ риатрии. Возраст характеризуется определенными морфологическими и функциональными особенностями, от которых зависит характер ответной реакции организма на внешние воздействия. Дети до 1 мес не заболева­ ют свинкой, скарлатиной, так как имеют полученные от матери антитела; новорожденные очень чувствительны к перегреванию и переохлаждению из-за несовершенства механизмов терморегуляции, они нуждаются в особом питании вследствие морфофункциональных особенностей желу­ дочно-кишечного тракта и пищеварительных желез, в особом питьевом режиме, что обусловлено высокой интенсивностью у них водного обме­ на. Период инволюции характеризуется ослаблением защитных механиз­ мов, ограничением возможностей адаптации к условиям внешней среды, ослаблением процессов регенерации и иммунной защиты, гормональной перестройкой. Такие люди больше подвержены онкологическим и инфек­ ционным заболеваниям.

Индивидуальная реактивность. Каждый человек (или животное), имея видовые и групповые особенности реагирования, как правило, оп­ ределенным, присущим только ему образом отвечает изменениями сво­ ей жизнедеятельности на действие факторов окружающей среды. Так, воздействие какого-либо фактора (например, инфекционного агента) на группу людей или животных никогда не вызывает у всех индивидов этой группы совершенно одинаковые изменения жизнедеятельности. Напри­ мер, на вирус гриппа некоторые люди реагируют тяжело, другие — лег­ ко, а третьи не заболевают, хотя вирус обнаруживается в их организме (вирусоносительство). Объясняется это индивидуальной реактивностью

Для каждого больного характерны индивидуальные

73

особенности развития болезни. К каждому больному нужен индивидуаль­ ный подход, нужно лечить конкретную болезнь (этиологически, патоге­ нетически, симптоматически) у конкретного больного с учетом его инди­ видуальной реактивности.

Физиологическая реактивность — это изменения жизнедеятель­ ности организма, определенные формы реагирования на действие фак­ торов окружающей среды, не нарушающие его гомеостаз; это реактив­ ность здорового человека (или животного) на непатогенные раздражители (например, адаптация к умеренной физической нагрузке, процессы тер­ морегуляции, секреция гормонов и пищеварительных ферментов, естест­ венная эмиграция лейкоцитов и т.п.).

Физиологическая реактивность проявляется как у отдельных инди­ видуумов в виде особенностей физиологических процессов, так и у раз­ ных видов животных: например, особенности размножения и сохранения потомства, видовые особенности теплообмена, энергетического обме­ на, процессы адаптации в окружающей среде и др. Физиологическую ре­ активность у отдельных групп людей (животных) можно проиллюстриро­ вать на примере физиологических процессов у детей и стариков (кровообращение, дыхание, пищеварение, секреция гормонов и т.п.), у людей с разным типом нервной системы и др.

Патологическая реактивность проявляется при действии на орга­ низм болезнетворных факторов, вызывающих в организме повреждение и нарушение его гомеостаза. По сути, развитие болезни и есть проявле­ ние патологической реактивности, которая выявляется как у отдельных особей, так и у групп и видов животных. Правда, среди ученых по этому поводу существуют разногласия. Например, уничтожение микроорганиз­ мов с помощью антител, системы комплемента, фагоцитоза одни авторы относят к проявлениям физиологической реактивности, как, впрочем, и многие защитно-приспособительные и компенсаторные реакции, а дру­ гие — к проявлениям патологической реактивности. Первые считают, что все полезные изменения в организме при болезни — это физиологичес­ кие процессы, а все вредные — патологические процессы. Кроме того, существует утверждение о том, что видовая реактивность не может быть патологической, так как она всегда направлена на сохранение вида жи­ вотных. По-разномутрактуются и сами понятия «патологический процесс» и «патологическая реакция». Попробуем задать себе несколько вопросов: типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, ответ острой фазы, стресс и другие) — это проявление физиологической или патоло­ гической реактивности? Экссудация, эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз при воспалении — это реакции патологические или физиологические? Где та грань, за которой фагоцитоз из полезной, защитной реакции стано­ вится опасным? Активация анаэробного гликолиза при гипоксии являет­ ся компенсаторным механизмом, но этот процесс часто приводит к закислению среды и еще большему повреждению клеток Трудность решения этой проблемы состоит в том, что в живом организме одно и то

74

же изменение часто сразу же несет в себе два противоположных значе­ ния—пользу и вред. Уничтожение микроорганизмов путем фагоцитоза часто завершается образованием гнойника и расплавлением тканей. Выработка антител по отношению к патогенным микроорганизмам мо­ жет привести к развитию аллергии, тяжелых аутоиммунных заболеваний.

Специфическая реактивность — это способность организма от­ вечать на действие антигена выработкой антител или комплексом кле­ точных реакций, специфичных по отношению к этому антигену, т.е. это реактивность иммунной системы (иммунологическая реактивность).

Ее виды: активный специфический иммунитет, аллергия, аутоиммунныезаболевания, иммунодефицитныеи иммунодепрессивныесостояния, иммунопролиферативные заболевания. Подробная информация об этих видах реактивности дается в специальном разделе.

Неспецифическая реактивность. Все изменения в организме, воз­ никающие в ответ на действие внешних факторов и не связанные с им­ мунным ответом, являются признаком неспецифической реактивности.

Например, изменения в организме при гиповолемическом или трав­ матическом шоке, гипоксии, действии ускорений и перегрузок — призна­ ки только неспецифической реактивности. При инфекционных, аллерги­ ческих, аутоиммунных заболеваниях включаются механизмы как специфической (выработка антител), так и неспецифической реактивно­ сти (воспаление, лихорадка, лейкоцитоз, изменения функции поврежден­ ных органов и систем и т.п.).

Существует еще один спорный вопрос в этой проблеме: является ли реактивность свойством только целого организма или можно говорить о реактивности его систем, органов, тканей, клеток? Рассмотрим несколь­ ко примеров. У больных бронхиальной астмой выявляется повышенная чувствительность бронхов к ацетилхолину. Тучные клетки, взятые от жи­ вотного, сенсибилизированного яичным альбумином, дегранулируют при добавлении к ним этого же альбумина на предметном стекле в отличие от тучных клеток, полученных от несенсибилизированного животного. Лей­ коциты, не имеющие на своей поверхности рецепторов к хемоаттрактантам, одинаково ведут себя и в живом организме, и in vitro. Разработаны методы, позволяющие in vitro оценить способность лейкоцитов к эмигра­ ции, хемотаксису, слипанию, респираторному взрыву. Вирус гепатита, дифтерийный токсин in vitro не поражает клетки, взятые от животных, ус­ тойчивых к этим болезням, и наоборот. Вывод из этих примеров очеви­ ден. По-видимому, следует признать, что свойством реактивности обла­ дают как организм в целом, так и отдельные его системы, органы, клетки. Когда какой-либо фактор окружающей среды действует на весь организм и в ответ включаются главные управляющие системы — нервная и эндок­ ринная, когда изменяются обмен веществ, кровообращение, дыхание, мы наблюдаем реактивность целого организма. Если у больного ИБС при физической нагрузке появляется приступ стенокардии, это все-таки ре­ активность прежде всего сердца с пораженными коронарными сосуда­ ми. Если у больного серповидно-клеточной анемией при снижении в воз-

75

духе парциального давления кислорода происходит гемолиз эритроци­ тов, — это реакция патологически измененного гемоглобина, а не целого организма, и она будет такой же и вне организма, что используется гема­ тологами в диагностике данного заболевания.

3.3. Формы реактивности

Различают реактивность нормальную — нормергию, повышенную —

гиперергию(отгреч. hyper — больше, ergon — действую), пониженную —

гипоергию, извращенную — дизергию. Отсутствие реагирования на ка­ кое-то воздействие называется анергией. Если какое-то заболевание (пневмония, туберкулез, дизентерия и т.д.) протекает интенсивно, бур­ но, с ярко выраженными симптомами, высокой лихорадкой, резким уско­ рением СОЭ, высоким лейкоцитозом и т.п., говорят о гиперергическом течении заболевания. Наоборот, если симптомы заболевания стерты, слабо выражены, течение болезни вялое без проявлений ответа острой фазы, говорят о гипоергическом течении заболевания. Примерами дизергии могут быть извращенное (нетипичное) реагирование больного на какое-то лекарство; расширение сосудов и увеличение потоотделения на холоде у человека с нарушением функции вегетативной нервной систе­ мы и т.п. Анергия — это состояние, когда организм не реагирует на при­ сутствие в нем патогенных микроорганизмов (носительство), или отсут­ ствие реакций в состоянии глубокого угнетения либо торможения центральной нервной системы (кома, шок, наркоз, тормозная стадия па­ рабиоза). К анергии можно отнести и состояние иммунологической толе­ рантности к антигенному раздражителю,

3.4. Методы оценки реактивности

Состояние специфической (иммунологической) реактивности обыч­ но оценивают с помощью специальных методик, позволяющих опреде­ лить: как быстро, в каком титре и какие виды антител или специфических Т-лимфоцитов образуются в организме на определенный антигенный раздражитель. Неспецифическую реактивность оценивать труднее, так как она складывается из множества реакций различных систем. Как пра­ вило, оценивают изменения тех систем, которые играют ведущую роль в ответе организма на данное воздействие, например при травматическом шоке — изменения кровообращения, дыхания, нервной и эндокринной систем, показатели гомеостаза. К показателям неспецифической реак­ тивности относятся: скорость, интенсивность и длительность реакций

(бронхоспазм на введение аллергена или карбохолина, увеличение час­ тоты дыхания и частоты сердечных сокращений при гипоксии, миграция лейкоцитов на хемоаттрактант, развитие общего адаптационного синд­ рома или ответа острой фазы и т.п.); возбудимость, определяющаяся ми­ нимальной силой раздражителя, способного вывести клетку из состоя­ ния покоя; чувствительность (свойство, аналогичное возбудимости, но

76

применяемое к более сложным процессам — болевая, температурная чувствительность и т.д.).

Реактивность следует оценивать по отношению к конкретному воз­ действию. Нередко у одного человека (животного) высокая реактивность к одному фактору сочетается с низкой реактивностью по отношению к другому (например, реактивность на гипоксию и ускорение, на пере­ гревание и переохлаждение, на физическую нагрузку и голодание, реак­ тивность на различные инфекционные агенты и т.д.). В период внутри­ утробного развития ребенок не реагирует на брюшнотифозную и сыпнотифозную инфекции, но реагирует на дифтерийную, стрептококко­ вую и стафилококковую инфекции. У новорожденного — низкая реактив­ ность по отношению к гипоксии, но высокая — к перегреванию. Иногда при действии двух или нескольких факторов организм может отвечать только на один из них, оставаясь как бы «глухим» к действию остальных: если животному в момент судорог нанести каплю люизита, ожог будет слабым; животное, подвергшееся действию ускорения, переносит смер­ тельную дозу стрихнина, более устойчиво к перегреванию и гипоксии. Повидимому, этой особенностью реактивности можно объяснить и тот факт, что в годы Великой Отечественной войны исчезли многие заболевания мирного времени.

3.5. Резистентность

Резистентность организма к болезнетворным воздействиям выра­ жается в различных формах. Например, кожа и слизистые оболочки пред­ ставляют собой структуры, препятствующие проникновению микроорга­ низмов и многих ядовитых веществ в организм. Они осуществляют так называемую барьерную функцию. Подкожная жировая клетчатка облада­ ет плохой теплопроводностью, для костей и других тканей опорно-двига­ тельного аппарата характерно значительное сопротивление к деформа­ ции под влиянием механических воздействий. Приведенные примеры свидетельствуют о резистентности тканей и соответственно организма в целом в зависимости от их строения и свойств, полученных по наслед­ ству. Это так называемая первичная резистентность. г

Первичная резистентность является наследственной. Ее основой служат морфофункциональные особенности организма, благодаря кото­ рым он устойчив к действию экстремальных факторов (одноклеточные организмы и черви устойчивы к радиации, холоднокровные животные — к гипотермии и т.п.). Наследственный иммунитет к инфекции обуслов­ лен молекулярными особенностями конституции организма, благодаря которым структуры последнего не могут служить средой обитания дан­ ного микроорганизма или на поверхности клеток отсутствуют химичес­ кие группы, необходимые для фиксации микроорганизма и возникает химическая некомплементарность между молекулами агрессии и их

77