- •Медицинская генетика
- •От авторов
- •Содержание
- •Глава 6. Мультифактериальные болезни
- •Строение хромосом
- •Правила хромосом
- •1.2. Жизненный цикл клетки.
- •Мейоз (гаметогенез)
- •Сперматогенез
- •Овогенез
- •Отличие сперматогенеза от овогенеза
- •Отличие половых клеток от соматических
- •Глава 2 наследственность и патология
- •2.1. Медицинская генетика в структуре
- •Медико-биологических наук о человеке
- •2.2. Мутации как этиологический фактор наследственных болезней
- •2.3. Классификация наследственных болезней
- •Глава 3
- •3.2. Врожденные пороки развития
- •3.3. Морфогенетические варианты развития и их значение в диагностике наследственной патологии
- •3.4. Клинико-генеалогический метод в диагностике наследственных болезней
- •Сведения о пробанде
- •План составления родословной
- •Анализ родословной
- •Генеалогический анализ при моногенных заболеваниях
- •Аутосомно-доминантный тип наследования
- •Аутосомно-рецессивный тип наследования
- •У родственников разных степеней родства
- •Х-сцепленный тип наследования
- •Y-сцепленный тип наследования
- •Полигенный тип наследования
- •Митохондриальный тип наследования
- •3.5. Клинические особенности проявления наследственных болезней
- •Глава 4 хромосомные болезни
- •4.1. Общие вопросы
- •4.2. Классификация хромосомных болезней
- •4.3. Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней
- •4.4. Частота и распространенность хромосомных болезней
- •4.5. Клиническая характеристика хромосомных болезней
- •4.5.1. Аутосомные синдромы
- •Синдром Дауна
- •Синдром Патау
- •Синдром Эдвардса
- •4.5.2.Синдромы частичных анеуплоидий
- •Синдром Вольфа-Хиршхорна
- •4.5.3. Синдром «кошачьего крика»
- •4.5.4. Аномалии половых хромосом.
- •Синдром Шерешевского-Тернера.
- •Синдром трипло-х
- •Синдром Клайнфельтера.
- •Синдром хуу
- •4.5.5. Микроцитогенетические синдромы
- •Синдром Прадера-Вилли
- •Синдром Ангельмана
- •Синдром Видемана-Беквита.
- •4.6. Лечение хромосомных болезней
- •Глава 5 моногенные болезни
- •5.1. Общая характеристика моногенной патологии
- •5.2. Классификация моногенных болезней
- •Характеристика наиболее частых моногенных форм наследственной патологии
- •5.3.1.Фенилкетонурия
- •5.3.2. Врождённый гипотиреоз
- •Адрено-генитальный синдром
- •5.3.4. Галактоземия
- •5.3.5. Муковисцидоз
- •5.3.6. Нейрофиброматоз
- •5.3.7. Миотоническая дистрофия
- •5.3.8. Прогрессирующая мышечная дистрофия
- •5.3.9. Синдром ломкой (фрагильной) х-хромосомы
- •5.4. Биохимические методы диагностики моногенной патологии
- •5.5. Молекулярно-генетические методы диагностики моногенной патологии
- •Глава 6 мультифактериальные болезни
- •6.1.Общая характеристика мультифакториальных болезней
- •6.2. Факторы и принципы выявления лиц с повышенным риском развития болезней с наследственным предрасположением
- •6.3. Экогенетические болезни
- •Глава 7 профилактика наследственной патологии
- •7.1. Виды, пути и формы профилактики наследственных болезней
- •7.2. Медико-генетическое консультирование
- •7.2.1. Клинико-генеалогическое обследование пациента и его родственников
- •7.2.2. Получение оценок генетического риска
- •7.3. Методы пренатальной диагностики наследственных болезней
- •7.3.1. Неинвазивные методы пренатальной диагностики
- •Ультразвуковое исследование (узи)
- •Фетальные маркеры
- •7.3.2. Инвазивные методы пренатальной диагностики
- •Хорион- и плацентобиопсия
- •Амниоцентез
- •Кордоцентез
- •Биопсия кожи и печени плода
- •7.4. Методы выявления хромосомных нарушений и моногенных заболеваний
- •Синдром Дауна
- •Привычный выкидыш
- •Болезни обмена веществ
- •Дефекты закрытия неврально трубки
- •7.5. Предимплантационная генетическая диагностика
- •Показания для проведения предимплантационной диагностики:
- •Преимущества предимплантационной диагностики:
- •Риск при проведении предимплантационной диагностики:
- •Описание процедуры пгд:
- •7.6. Массовый неонатальный скрининг на выявление наследственных заболеваний
- •7.7. Этические проблемы генетики.
- •Глава 8 организация медико-генетической службы в россии
- •8.1. Общие принципы организации
- •8.2. Структура и задачи медико-генетической службы
- •Региональный уровень
- •Межрегиональный уровень
- •Федеральный уровень
- •8.3. Задачи структурных подразделений региональной и межрегиональной мгк
- •Словарь генетических терминов
- •Литература
- •Тератология человека. Руководство под редакцией г.И. Лазюка. Издательство "Медицина" Москва 1990 год.
4.4. Частота и распространенность хромосомных болезней
Хромосомные аномалии чаще всего наблюдаются при спонтанных абортах – до 60%, у мертворожденных – до 70% и у живорожденных до – 1%.
Клинические и цитогенетические исследования, проводимые у новорожденных с хромосомной патологией, показывают, что жизнеспособность зависит от типа хромосомного нарушения. Большинство из новорожденных с аутосомными трисомиями погибают в первые дни жизни. У больных же с аномалиями половых хромосом жизнеспособность снижена незначительно. Это зависит от того, что полная клиническая картина у данного контингента проявляется лишь в период полового созревания, когда начинают функционировать гены, определяющие половое развитие организма и формирование вторичных половых признаков.
Хромосомные аномалии возникают не только в ранние периоды онтогенеза. Спонтанный уровень хромосомных перестроек наблюдается у человека на протяжении всей жизни (около 2%). Чаще всего эти перестройки обычно элиминируются, но в какой-то момент они могут стать источником злокачественного роста.
Известно, что некоторые числовые и структурные хромосомные аномалии либо вызывают злокачественную трансформацию клеток, либо обуславливают предрасположенность к развитию онкологических заболеваний. В середине 60-х годов многочисленными исследованиями было доказано, что у больных с врожденными хромосомными аномалиями рак возникает во много раз чаще, чем в популяции, и что предрасположенность к новообразованиям при некоторых наследственных синдромах сопровождается (или обусловлена) повышенной частотой спонтанных или индуцированных хромосомных повреждений.
Необходимо помнить, что при старении организма спонтанный уровень хромосомных нарушений увеличивается.
4.5. Клиническая характеристика хромосомных болезней
К хромосомным болезням относят группу врожденных патологий, которые возникают в результате нарушения числа и структуры хромосом в соматических и половых клетках человека. Общая популяционная частота этих аномалий около 1%. Как правило, это спорадические случаи, большинство хромосомных заболеваний (90%) возникает за счет новых мутаций. Исключение составляют транслокационные варианты, которые являются результатом сбалансированных транслокаций родителей.
4.5.1. Аутосомные синдромы
Известно, что среди живорожденных с аутосомными синдромами чаще всего встречаются полные трисомии по 13, 18 и 21 хромосомам, среди которых 75% приходится на долю синдрома Дауна.
Синдром Дауна
Первое клиническое описание этой аномалии относится к 1866 году и принадлежит английскому врачу Ленгтону Дауну. Спустя почти 100 лет цитогенетическую природу синдрома Дауна установил французский исследователь Ж. Лежен в 1959 году, обнаружив у больных лишнюю 21 хромосому. Еще до открытия Ж. Лежена в 1932 году Ваарденбург предположил, что причина болезни Дауна, возможно, связана с аномалиями хромосом. К настоящему времени болезнь Дауна изучена достаточно полно, так как представляет собой одну из самых частых хромосомных болезней (встречается с частотой 1:700 – 1:800). Среди всех умственно отсталых детей больные с синдромом Дауна составляют 10 – 12%. Соотношение полов при этом заболевании 1:1. На частоту рождения больных с синдромом Дауна не влияют расовые, географические и популяционные различия при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.
Причиной возникновения болезни Дауна является простое нерасхождение хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения составляет от 80 до 90%, а отцовского от 10 до 20%. Чем старше мать, тем больше риск появления ребенка с синдромом Дауна. Если возраст матери достигает 35 – 46 лет, то вероятность рождения больного ребенка может вырасти до 4%. Вероятность повторного возникновения синдрома Дауна в семье, где родители имеют нормальные кариотипы, не превышает 1 – 2%.
Цитогенетически болезнь Дауна представлена 3 формами:
простая (регулярная) трисомия по 21 хромосоме (94 – 95% случаев);
транслокация хромосомы 21 обычно на хромосомы группы D и G (3 – 4%);
мозаицизм (1 – 2%).
Большая часть транслокаций при данном заболевании возникают за счет мутаций de novo. Одна четверть всех случаев транслокаций носят семейный характер, при этом повторный риск достигает 15% и во многом зависит от типа транслокации и от того, кто из родителей несет симметричную перестройку. Если же наследуемая транслокация представлена сочетанием двух хромосом 21q21, то повторный риск рождения больного ребенка 100%.
При молекулярно-генетических исследованиях удалось обнаружить критический район хромосомы 21, который, по мнению многих исследователей, несет ответственность за фенотипические проявления болезни Дауна. Полагают, что основную роль в возникновении умственной отсталости при этом заболевании играет увеличенная доза гена фермента супероксиддисмутазы, находящегося в районе длинного плеча хромосомы 21 (21q22).
Больные с синдромом Дауна обычно невысокого роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками. Они имеют характерную внешность и во многом очень похожи друг на друга. Диагностика этой болезни не представляет для акушера и педиатра особых затруднений даже у больных различных этнических групп.
4.5.1
Характерные признаки: мышечная гипотония, уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, брахицефалия, короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым утолщенным бороздачатым языком. Отмечаются катаракты, пятна Брушвильда (очаги белого цвета на границе наружной и средней трети радужки), косоглазие, разболтанность суставов.
При дерматоглифическом исследовании часто обнаруживается длинная поперечная складка на ладони (так называемая «обезьянья борозда»). В общей популяции этот признак встречается приблизительно у 1%, в то время как при синдроме Дауна его частота достигает 40%. Кроме того, у больных на мизинце имеется всего одна единственная складка (20 – 25%), которая довольно часто бывает симметричной на обеих руках.
Особенно часто у детей с болезнью Дауна наблюдаются пороки сердечно-сосудистой системы: дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло или незаращение артериального протока; иногда отмечаются пороки желудочно-кишечного тракта; гораздо реже встречаются пороки развития почек и мочевыводящих путей.
У больных с синдромом Дауна чаще возникают инфекционные и злокачественные заболевания, что, по-видимому, связано с нестабильностью и слабостью иммунной системы при этом заболевании.
При паталогоанатомическом исследовании размер и масса мозга больных из-за недоразвития уменьшены, ствол мозга и мозжечок маленькие, борозды и извилины развиты не полностью.
Одним из самых важных симптомов при синдроме Дауна является общее психическое недоразвитие. Олигофрения наблюдается от легких до тяжелых форм. Чаще всего у больных встречается имбецильность (65 – 90%), дебильность и идиотия диагностируются примерно в равном соотношении. На 1-м году жизни дети с таким заболеванием заметно отстают в моторном и психическом развитии. Они позже начинают сидеть и ходить, их мышцы резко гипотоничны, объем движений в суставах увеличен. Обучение во вспомогательных школах возможно, но не всегда; мыслительные процессы заторможены, читают и пишут с трудом, пересказывают только по вопросам, самостоятельный пересказ вызывает у них большие затруднения. Проведенные в последнее время исследования при болезни Дауна показали, что у них наблюдается более раннее развитие болезни Альцгеймера.
За последнее время продолжительность жизни больных с синдромом Дауна значительно увеличилась. Если раньше такие больные умирали в раннем детстве от различных инфекционных болезней, то теперь они доживают до 30 лет и более. Снижение продолжительности жизни, в основном, связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета; у них нарушаются процессы репарации ДНК; они подвержены преждевременному старению, смерть часто наступает от сердечно-сосудистой недостаточности, инфекций, ряда онкологических заболеваний.
Лечение болезни Дауна малоэффективно, в основном оно симптоматическое. Широко применяются стимулирующая терапия. Медико-психологические, медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать некоторых больных к посильной трудовой деятельности.
Диагноз болезни Дауна проводится на основании тщательного клинического обследования и обязательного цитогенетического анализа.
Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации с вовлечением 21 хромосомы, то при планировании деторождения в такой семье необходимо проводить дородовую диагностику, основанную на цитогенетическом и ультразвуковом обследовании плода. Кроме того, дородовую диагностику плода целесообразно проводить и у женщин старше 35 лет из-за повышенного риска рождения детей с синдромом Дауна.