- •Медицинская генетика
- •От авторов
- •Содержание
- •Глава 6. Мультифактериальные болезни
- •Строение хромосом
- •Правила хромосом
- •1.2. Жизненный цикл клетки.
- •Мейоз (гаметогенез)
- •Сперматогенез
- •Овогенез
- •Отличие сперматогенеза от овогенеза
- •Отличие половых клеток от соматических
- •Глава 2 наследственность и патология
- •2.1. Медицинская генетика в структуре
- •Медико-биологических наук о человеке
- •2.2. Мутации как этиологический фактор наследственных болезней
- •2.3. Классификация наследственных болезней
- •Глава 3
- •3.2. Врожденные пороки развития
- •3.3. Морфогенетические варианты развития и их значение в диагностике наследственной патологии
- •3.4. Клинико-генеалогический метод в диагностике наследственных болезней
- •Сведения о пробанде
- •План составления родословной
- •Анализ родословной
- •Генеалогический анализ при моногенных заболеваниях
- •Аутосомно-доминантный тип наследования
- •Аутосомно-рецессивный тип наследования
- •У родственников разных степеней родства
- •Х-сцепленный тип наследования
- •Y-сцепленный тип наследования
- •Полигенный тип наследования
- •Митохондриальный тип наследования
- •3.5. Клинические особенности проявления наследственных болезней
- •Глава 4 хромосомные болезни
- •4.1. Общие вопросы
- •4.2. Классификация хромосомных болезней
- •4.3. Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней
- •4.4. Частота и распространенность хромосомных болезней
- •4.5. Клиническая характеристика хромосомных болезней
- •4.5.1. Аутосомные синдромы
- •Синдром Дауна
- •Синдром Патау
- •Синдром Эдвардса
- •4.5.2.Синдромы частичных анеуплоидий
- •Синдром Вольфа-Хиршхорна
- •4.5.3. Синдром «кошачьего крика»
- •4.5.4. Аномалии половых хромосом.
- •Синдром Шерешевского-Тернера.
- •Синдром трипло-х
- •Синдром Клайнфельтера.
- •Синдром хуу
- •4.5.5. Микроцитогенетические синдромы
- •Синдром Прадера-Вилли
- •Синдром Ангельмана
- •Синдром Видемана-Беквита.
- •4.6. Лечение хромосомных болезней
- •Глава 5 моногенные болезни
- •5.1. Общая характеристика моногенной патологии
- •5.2. Классификация моногенных болезней
- •Характеристика наиболее частых моногенных форм наследственной патологии
- •5.3.1.Фенилкетонурия
- •5.3.2. Врождённый гипотиреоз
- •Адрено-генитальный синдром
- •5.3.4. Галактоземия
- •5.3.5. Муковисцидоз
- •5.3.6. Нейрофиброматоз
- •5.3.7. Миотоническая дистрофия
- •5.3.8. Прогрессирующая мышечная дистрофия
- •5.3.9. Синдром ломкой (фрагильной) х-хромосомы
- •5.4. Биохимические методы диагностики моногенной патологии
- •5.5. Молекулярно-генетические методы диагностики моногенной патологии
- •Глава 6 мультифактериальные болезни
- •6.1.Общая характеристика мультифакториальных болезней
- •6.2. Факторы и принципы выявления лиц с повышенным риском развития болезней с наследственным предрасположением
- •6.3. Экогенетические болезни
- •Глава 7 профилактика наследственной патологии
- •7.1. Виды, пути и формы профилактики наследственных болезней
- •7.2. Медико-генетическое консультирование
- •7.2.1. Клинико-генеалогическое обследование пациента и его родственников
- •7.2.2. Получение оценок генетического риска
- •7.3. Методы пренатальной диагностики наследственных болезней
- •7.3.1. Неинвазивные методы пренатальной диагностики
- •Ультразвуковое исследование (узи)
- •Фетальные маркеры
- •7.3.2. Инвазивные методы пренатальной диагностики
- •Хорион- и плацентобиопсия
- •Амниоцентез
- •Кордоцентез
- •Биопсия кожи и печени плода
- •7.4. Методы выявления хромосомных нарушений и моногенных заболеваний
- •Синдром Дауна
- •Привычный выкидыш
- •Болезни обмена веществ
- •Дефекты закрытия неврально трубки
- •7.5. Предимплантационная генетическая диагностика
- •Показания для проведения предимплантационной диагностики:
- •Преимущества предимплантационной диагностики:
- •Риск при проведении предимплантационной диагностики:
- •Описание процедуры пгд:
- •7.6. Массовый неонатальный скрининг на выявление наследственных заболеваний
- •7.7. Этические проблемы генетики.
- •Глава 8 организация медико-генетической службы в россии
- •8.1. Общие принципы организации
- •8.2. Структура и задачи медико-генетической службы
- •Региональный уровень
- •Межрегиональный уровень
- •Федеральный уровень
- •8.3. Задачи структурных подразделений региональной и межрегиональной мгк
- •Словарь генетических терминов
- •Литература
- •Тератология человека. Руководство под редакцией г.И. Лазюка. Издательство "Медицина" Москва 1990 год.
Полигенный тип наследования
Анализ родословных при мультифакториальных заболеваниях основан не на законах Менделя, как при моногенных признаках, а на эмпирически полученных данных. В результате многолетних наблюдений были выявлены следующие особенности, характерные для этой формы патологии:
Вероятность появления заболевания зависит от степени родства с поражённым членом семьи, т.к. это определяет количество общих генов (см. таблицу);
Количество больных родственников определяет прогноз для пробанда. Например: при сахарном диабете риск для сибсов пробанда, в зависимости от числа больных родственников будет следующим:
а) если родители здоровы, риск равен 5-10%.
б) если болен один из родителей, риск равен 10-20%,
в) если больны оба родителя, риск возрастёт до 40%.
Генетически прогноз зависит от степени тяжести заболевания пораженного родственника, т.к. степень тяжести при мультифакториальных заболеваниях определяется суммарным действием нескольких генов. Так, человек, получивший 4 гена, от которых зависит артериальная гипертензия, будет иметь более тяжёлую форму заболевания, и, конечно, большую вероятность передачи патологических генов потомству;
Степень наследственной отягощенности для пробанда увеличивается, если его больной родитель относится к редко поражаемому полу. Так, в случае язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в каждой семье, отягощённой этим заболеванием, вероятность передачи генов потомству одинакова. Однако вероятность заболевания всегда больше для лиц мужского пола и в том случае, если поражены женские родственники пробанда.
Митохондриальный тип наследования
Передается только по материнской линии.
Больные отцы не передают болезнь своим детям.
Болеют мальчики и девочки.
Передаются митохондрии только с цитоплазмой яйцеклеток.
3.5. Клинические особенности проявления наследственных болезней
Практически при любых генетических нарушениях можно выделить общие клинические признаки, к которым относятся:
Отягощенный семейный анамнез. Несколько случаев одной и той же наследственной патологии в семье. С другой стороны, нередко поводом для обращения к врачу-генетику является первый и единственный случай в родословной, что не исключает наследственного характера заболевания. Следует помнить, что не все семейные заболевания относятся к наследственным. Такие факторы окружающей среды, как инфекции и тератогены, могут симулировать наследственные заболевания. Иногда могут быть поражены два ребёнка и более.
Специфические симптомы. К этим симптомам относятся редко встречающиеся в популяции признаки: «седая» прядь волос, грубые черты лица у ребёнка, непропорциональное телосложение, необычный запах, своеобразное поведение, непереносимость отдельных пищевых продуктов, полное отсутствие зубов и т.д. Иногда достаточно одного, но специфического симптома для установления (предположения) диагноза определённого наследственного синдрома.
Генетическая гетерогенность заключается в том, что развитие сходной клинической картины может быть обусловлено мутацией разных генов, то есть при клинически одном и том же заболевании могут быть разные типы наследования.
Клинический полиморфизм заключается в различиях клинической картины при одном и том же заболевании: время манифестации, набор, степень выраженности клинических признаков и т.д. Суть одной из основных и наиболее старых аксиом клинической медицины сводиться к тому, что болезнь любой этиологии (инфекционной, травматической, алиментарной, гормональной и др.) проявляется неодинаково у разных инвалидов. Поэтому было сформулировано правило: лечить не болезнь, а больного. В ряде случаев клиническая картина одного и того же заболевания варьирует от стертых форм до тяжелейших клинических проявлений. Формирование клинической картины связывают с особенностями действия этиологических факторов (например, вирулентность микробов), сопутствующих условий (стресс, температурный фактор).
Кроме того, признается роль врожденных особенностей в патогенезе и клинической картине болезней. Относительно генных болезней, казалось бы, можно ожидать более или менее унифицированное проявление клинической картины какой-либо нозологической формы, поскольку этиологический фактор для всех больных этой формой одинаков (мутация в соответствующем гене), весь процесс патогенеза развертывается на фоне жестко детерминированного контроля генной активности. Именно такой вывод подсказывал общегенетический взгляд на моногенно детерминируемые события. Однако клиническая практика показала другое: симптоматика наследственных болезней широко варьирует. При накоплении наблюдений одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем таковой ненаследственных болезней. Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания у инвалидов, полноте и тяжести симптоматики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, степени инвалидности, толерантности к терапии, в сроках сокращения продолжительности жизни. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для генных болезней не бывает плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая легкая форма болезни отличается от нормы минимальными диагностическими критериями. Речь идет о генетическом правиле: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).
Впервые явление клинического полиморфизма наследственных болезней начал глубоко анализировать еще в 20-30-х годах выдающийся генетик и невропатолог С. Н. Давиденков. На примере изучения наследственных болезней нервной системы он показал роль окружающей среды, характера мутации и генотипа в целом (генотипическая среда для мутировавшего гена) в причинах клинического полиморфизма. Ученый открыл явление генетической гетерогенности (см. ниже), маскирующееся под клинический полиморфизм. Речь идет о генокопиях болезней, которые к истинным причинам клинического полиморфизма не имеют отношения. Изучение причин клинического полиморфизма позволило С. Н. Давиденкову разрабатывать методы лечения болезни и профилактики осложнений, открывать новые формы болезней.
Хронический, рецидивирующий, прогредиентный характер течения, то есть постоянное прогрессирование патологического процесса, которое развивается в результате постоянного действия мутантного гена. На рецидивы влияют как генетические, так и средовые факторы (погрешности в диете, присоединившиеся инфекции, травмы, стрессы). Необходимо помнить, что существуют наследственные нарушения, не сопровождающиеся прогрессированием клинической симптоматики.
Плейотропное действие гена - выражается в множественном поражении органов и систем, которое определяется единичной мутацией. Летальность генов - одна из разновидностей плейотропного действия гена. Так один ген, определяющий какой-либо признак, влияет также на жизнеспособность в целом.
Врождённый характер заболевания. Большинство хромосомных синдромов носят врождённый характер. Многие моногенные синдромы и мультифакториальные пороки развития – тоже врождённые