8. Примеры психогенетических исследований на человеке

В медицинской генетике описано множество наследственно обусловленных случаев умственной отсталости у человека. Анализ частот встречаемости различных типов умственной отсталости в совокупности с семейным анализом позволил не только показать наследственный характер ряда подобных заболеваний, но и выявить тип наследования (доминантный, рецессивный, сцепленный с полом, моно- или полигенный).

Широко известным примером влияния численных аномалий кариотипа (отклонений числа хромосом от нормального) на психическое развитие человека является синдром Дауна – трисомия по 21-ой хромосоме. Не менее известно влияние аномального числа половых хромосом на уровень интеллекта у человека (Табл. 7).

Долгое время считали, что наличие лишней как Х-, так и Y-хромосомы в кариотипе мужчины отвечает за излишнюю агрессивность и асоциальное поведение. Такая точка была основана на повышенной частоте выявления аномальных кариотипов среди заключенных. Однако более вероятным кажется другое объяснение: соматические отклонения у людей с лишними половыми хромосомами (болезненность, пониженный интеллект, трудность в установлении социальных контактов) приводят к неадекватному отношению к ним со стороны окружающих. Неспособность справляться с жизненными проблемами намного чаще проявляется у таких людей в агрессивных вспышках и других формах асоциального поведения.

Табл. 7. IQ у пациентов с аномальным количеством половых хромосом (цит. по Фогель, Мотульски,1990).
IQ	XXY	XXXY	XXXXY	XYY	XXYY	XXX	XXXX, XXXXX
- 19 20 - 39 40 - 59 60 - 79 80 - 99 100-119 120-	- - 5 32 23 12 -	1 1 5 5 - - -	4 16 6 3 - - -	- 1 10 8 1 - -	- 4 12 8 2 1 -	1 4 16 14 1 - -	- 1 7 5 2 1 -
Всего:	72	12	29	20	27	36	16

Интересны данные о взаимодействии аллелей гена моноаминоксидазы А (МАОА) с условиями воспитания подростков. Так, на выборке в более чем 950 человек, показано, что «жесткие» условия воспитания в детском возрасте приводят в будущем к достоверному повышению частоты асоциальных проявлений у гомозиготных носителей только одного из аллельных вариантов гена (Caspi et al., 2002). У людей с хотя бы одной нормальной аллелью такая корреляция отсутствует. Анализ первичной последовательности ДНК показал, что в одной из аллелей гена МАОА заменен нуклеотид. Это приводит к возникновению «стоп-кодона», преждевременному обрыву процесса трансляции и образованию неполноценного белка – моноаминоксидазы А. Недостаточная ферментативная активность дефектного белка отражается на уровне серотонина в тканях мозга. Следствием измененной концентрации этого важного нейромедиатора являются морфологические отклонения в развитии еще не до конца сформированного мозга ребенка, которые могут проявляться в виде асоциальных форм агрессивного поведения во взрослом состоянии.

Синдром Мартина-Белла - одна из форм умственной отсталости у мужчин (частота встречаемости 0,002-0,004), также сцеплен с Х-хромосомой (в 2-35% случаев проявление синдрома обусловлено наличием ломкого участка хромосомы X в районе q28). Считается, что аллелями генов только Х-хромосомы контролируются не менее 17 форм умственной отсталости у человека.

Одна из аллелей гена фенилаланин-4-гидроксилазы (в 12-ой хромосоме человека) в гомозиготном состоянии определяет развитие у людей заболевания – фенилкетонурии (ФКУ). Для ФКУ также характерна выраженная в той или иной степени умственная отсталость. Показана генетическая обусловленность развития многих заболеваний, нарушающих интеллектуальное развитие человека. Примерами могут являться синдромы Ретта, Прадера-Вилли, Смита-Лемли-Опитца, Дауна и другие. Уже изучены молекулярные механизмы возникновения некоторых из них.

Показано, что в некоторых генах есть места, где ДНК содержит по несколько повторов одинаковых триплетов. Однако, иногда в процессе онтогенеза может происходить изменение их числа. Если это происходит в половых клетках, то часть потомства получает аллели генов с увеличенным числом копий (экспансия повторов). Это приводит к расстройствам психики, развитию нейродегенеративных заболеваний (Табл. 8).

Исследования на близнецах показали, что существует генетическая предрасположенность к развитию аутизма. Гены предрасположенности к формированию этого аномального психического состояния находятся в 7-ой, 16-ой и других хромосомах (Рис. 23).

Табл. 8. Связь числа триплетных повторов с развитием заболеваний, проявляющихся в расстройствах психики человека.
Триплет-ный повтор	Место локализации повтора	Число триплетных повторов:
		в норме	в переходном состоянии	при болезни	название болезни
CGG GCC CAG	Х-хр. Х-хр. 4-я хр.	6-51 6-42 11-34	57-200 50-200 30-38	>200 >200 37-86	Умственная отсталость Умственная отсталость Хорея Гентингтона

Проводятся исследования генетической предрасположенности людей к шизофрении. С одной стороны показано, что только в 25-50% случаев шизофрения развивается у обоих однояйцевых близнецов. Это говорит о сильных средовых влияниях на становление заболевания. С другой стороны, показано, что некоторые аллели генов дофаминовых рецепторов (DR D2 и DR D3) повышают риск возникновения шизофрении в 3 и более раз.

Рис. 23. Вероятные районы локализации в геноме человека генов предрасположенности к аутизму. Среди участков генома по насыщенности генами-кандидатами выделяются длинное плечо 7-ой и короткое плечо 16-ой хромосомы. Примерами изученных генов-кандидатов являются: serotonin transporter gene, DBH, GABRB3, UBE3A,WNT2, RELN, SPCH1/FOXP2, GRIK2 и др. У значительного процента индивидов с аутизмом обнаруживают удвоение области 15-ой хромосомы, связанной с проявлением синдрома Прадера-Вилли/Энгелмана. Аутизм также часто сопровождается синдромом ломкой Х-хромосомы

В таблице 9 приводятся частоты встречаемости и степень наследственной обусловленности некоторых нейро-психических расстройств. Данные показывают, что влияние генов на проявление отдельных заболеваний, связанных с нарушениями уровня интеллекта может быть очень велико.

Табл. 9. Встречаемость некоторых нейро-психических расстройств с наследственной предрасположенностью (% для соответствующих возрастных групп)
Заболевание	Частота встречаемости	Доля наследственной обусловленности (Н,%)
Шизофрения Эпилепсия Маниакально-депрессивный психоз Рассеянный склероз Умственная отсталость	1,0 – 2,0 0,8-1,0 0,2 – 0,5 0,002 - 0,07 -	77 51 95 - 87

Изучение участия генов в поведении людей является очень сложной задачей, так как у человека трудно, если вообще возможно, вычленять элементарные признаки. Любой поведенческий признак обычно можно разложить на множество более простых составляющих, которые в свою очередь далеко не «элементарны» по своей природе. Даже такой признак как алкоголизм нужно сначала четко определить. При этом в изучаемую выборку попадают далеко не все случаи заболевания: некоторые формы достаточно трудно своевременно выявить. Таким образом, количественные данные, необходимые для генетического анализа, могут существенно искажаться. Тем не менее, в исследованиях зарубежных ученых показано, что приемные дети, биологические родители которых были лишены родительских прав из-за пристрастия к алкоголизму, намного чаще становятся алкоголиками, по сравнению с такими же детьми от «не алкоголиков». Это свидетельствует в пользу существования генов предрасположенности к алкоголизму, хотя возможны и другие объяснения. Например, у ребенка может возникнуть алкоголезависимость еще в утробе матери, если последняя во время беременности употребляла спиртосодержащие напитки.

Появляются результаты, которые позволяют связать аллельные варианты генов белков-рецепторов серотонина с агрессивными проявлениями, депрессией, алкоголь- и кокаин-зависимостью, а также суицидальным поведением человека. В нескольких работах показана ассоциация отдельных аллелей гена триптофан-гидроксилазы с частотой суицида. Выявлена даже связь определенных аллелей локуса HLA с неслучайностью выбора полового партнера. Разная концентрация аллелей в разных популяциях людей может вносить свой вклад в особенности поведения и темперамента сообществ людей, живущих в разных регионах Земли. С этим связаны также вариации по насыщенности различными нейро-психическими расстройствами. Таким образом, гены могут играть большую роль в регуляции нашего поведения, чем это представлялось раньше.

Последнее время расширяются исследования молекулярно-генетических механизмов контроля обучаемости и памяти у человека. Одним из примеров является хорея Гентингтона (Табл.8). В качестве другого примера можно привести влияние аллельных вариантов гена BDNF (brain derived neurotrophic factor) на эпизодическую память человека. Ранее уже было выявлено действие белкового фактора BDNF на рост и жизнеспособность нейрональных клеток. Использование современных методик показало, что в одной из аллелей гена BDNF произошла замена нуклеотида, которая привела к появлению в соответствующем месте белка BDNF аминокислоты метионина (met) вместо валина (val). Люди с metBDNF (вместо valBDNF) страдают нарушением эпизодической памяти. Это, вероятно, связано с изменением активности гиппокампа, снижением в нем количества межнейронных контактов и жизнеспособности нейронов, наблюдающимся у таких людей. Предполагается, что metBDNF может повышать риск возникновения болезни Альцгеймера и различных нервных расстройств, связанных с нарушением функций гиппокампа. Этот же нейротрофный фактор найден и у животных, где играет сходную роль в регуляции работы гиппокампа и процессов запоминания. На простых животных моделях анализируется роль генов в процессах формирования различных типов памяти, без которых затруднен или вообще невозможен процесс какого-либо обучения. Выявляются механизмы влияния генов на рост нервных клеток, их жизнеспособность, пластичность и функциональную активность на разных этапах онтогенеза. Использование новых молекулярно-генетических данных позволяет развивать оригинальные методы лечения нейродегенеративных заболеваний путем вставки чужеродных нервных клеток (например, клеток амфибий) в ткани мозга человека.

Задания для самоконтроля:

1. Расскажите о влиянии численных аномалий кариотипа на умстенные способности человека.

2. Расскажите о роли мутаций в становлении умственных способностей человека. Приведите конкретные примеры.

3. Что известно о генетической предрасположенности к аутизму и шизофрении?

4. Что известно о предрасположенности к алкоголизму, различным депрессивным состояниям, суицидальному поведению?

5. Расскажите о молекулярно-генетических механизмах некоторых психических заболеваний.

6. Приведите примеры влияния разных аллелей некоторых генов на развитие аномалий поведения человека.

7. Расскажите о генетических механизмах развития нейродегенеративных заболеваний у человека и животных.

8. Расскажите о влиянии аллелей локуса HLA на поведение человека.

Семинар 2.

Тема: «Современные психогенетические методы изучения механизмов формирования адаптивного поведения у человека».

Учебные вопросы:

1. Современные психогенетические методы.

2. Модели для психогенетических исследований: их преимущества и ограничения.

3. Модификации близнецового метода исследований: сочетание с современными молегулярно-генетическими подходами.

Темы докладов:

4. Роль генов в ассортативности заключения браков у человека.

5. Гены предрасположенности к депрессиям и суициду.

Вопросы для дискуссии:

1. Можно ли давать генам социально-значимые названия?

2. Этические проблемы генетической паспортизации.

3. Перспективы генотерапии.

4. Современные генетические методы получения лекарственных препаратов.

5. Как генетические знания могут быть использованы в клинической психологии?