7. Генетика высшей нервной деятельности и ее механизмы

Генетику высшей нервной деятельности человека и животных по всей видимости легче изучать с процесса становления нервной системы. Дифференцировка нервных клеток эмбриона - это сложный и относительно мало изученный процесс, находящийся под жестким контролем генетических и средовых факторов. Так, например, формирование межнейронных контактов зависит от целого ряда белков (факторов роста и молекул распознавания), регулирующих рост отростков в определенном направлении. Нарушение работы любого из генов, продуцирующих такие белки, обычно ведет к нарушению нормальной структуры мозга и аномальному поведению. Отклонения в работе синапсов, связанные с нарушением синтеза нейромедиаторов, их транспортировки или рецепции, также часто связаны с определенными вариантами «мутантных» белков, плохо контролирующих эти процессы (Табл.6).

Короткие белки, контролирующие работу нейроэндокриноиммунной системы и ее центральных отделов, называют нейропептиды. Некоторые белки являются гормонами (нейрогормонами). Их наличие особенно ярко демонстрирует участие генов в формировании поведенческих признаков, включая характеристики психической активности мозга человека. Так, широко изучается роль нейропептидов галанина и NPY, а также белка лептина в регуляции пищевого поведения. Формирование материнского поведения у самок крыс регулируется изменением содержания нейропептида тахикинина в вентромедиальном ядре гипоталамуса. Кортикотропин-рилизинг фактор гипоталамуса определяет эмоциональность в реакциях животных на новизну. Гормон гипофиза вазопрессин, как и его аналог AVT (аргинин-вазопрессин) у птиц, влияет на территориальное поведение животных.

Табл. 6. Некоторые белковые молекулы, контролирующие процессы роста нейронов, узнавания нейронами друг друга и синаптической передачи
Нейротрофные факторы	Молекулы распознавания	Пре- и постсинаптические молекулы
NGF, р75, Trk A, GDNF, BDNF, NT 3, 4 и 5 CNTF, ILGF I и II FGF EGF и др.	PSA-NCAM NCAM (H-CAM, G-CAM, VCAM-1 и др.) APP, Интегрин Ламинин, Кадгерин Тенцин, протеогликаны и др.	ά-GDI, Rab3A RIM, Munc13 Синаптотагмин Олигофренин G-белок PAK-3 и др.

Следует понимать, что на формирование нервной системы могут негативно влиять и нарушения в генах, работающих в клетках других тканей. Косвенно эти нарушения могут отражаться на работе нейроэндокриноиммунной системы. Чем раньше в процессе становления нервной системы проявляется дефект какого-либо гена, тем сильнее это сказывается на развитии организма и его последующем поведении. Внешние стимулы также регулируют работу генов уже на ранних стадиях развития эмбриона. Показано, что действие стрессоров на пренатальных стадиях развития у лабораторных крыс сказывается на структуре хроматина ядер их нервных клеток. Это отражается на режиме работы генов в клетках-мишенях. Измененная структура хроматина сохраняется в нервных клетках уже родившихся животных. Впоследствии, спустя даже длительный период времени, их поведение отличается от нормального.

Определение:

Хроматин – специфически окрашиваемые области ядра клетки, в которых расположена ДНК и связанные с ней белковые компоненты.

Скорость проведения нервного импульса также контролируется генетически, что подтверждается выведением линий крыс с низким и высоким значением этого признака. Этот показатель часто коррелирует с общей возбудимостью животных. Если же проведение сигналов нарушено, возникают тяжелые последствия, в том числе и на поведенческом уровне. Так, например, у человека генетически обусловленные отклонения в процессе миелинизации нервных волокон, связанные с работой гена PLP (синдром Мерцбахера и спастическая параплегия 2-го типа), приводят к развитию целого комплекса нарушений, обычно приводящих к гибели в течение первых 10-ти лет. При этом наблюдают умственную отсталость разной степени выраженности, нистагмы, судороги, атаксию, паралич, другие нарушения психомоторных функций. Показано, что отрицательные эффекты гиперэкспрессии PLP (хромосома Х, район q22) связаны с нарушенной миелинизацией нервных волокон, гибелью олигодендроцитов и резко выраженными проявлениями болезни. В то же время гипофункция гена PLP характеризуется относительно более мягкими нарушениями и связана, скорее всего, с нарушением взаимодействия между олигодендроцитами и аксонами (Trends in Genetics, 1999). Изучение этих заболеваний стало возможно, когда на мышах были получены линии с лишними аутосомными копиями или с мутантной аллелью PLP гена. У «нокаутных» мышей миелинизация поначалу идет нормально, функции центральной и периферической систем не нарушены, но с 6-8 недели начинается опухание отдельных аксонов. Их дегенерация начинается в возрасте около года. Наличие нормальной аллели PLP препятствует развитию заболевания. Модель данного нейродегенеративного заболевания на линиях лабораторных мышей позволила лучше понять роль белков PLP и DM20 во время миелинизации нервных волокон (Trends in Genetics, 1999).

Изучению генетического контроля других тяжелых заболеваний человека способствует наличие таких животных моделей, как «shaking pup dog» (у собак), «myelin-deficient rat» (у крыс), «paralytic tremor rabbit» (у кроликов). На мышах были изучены мутации jimpy, msd, rumpshaker, получены трансгенные животные.

Определение:

Трансгенные животные – животные, в геном которых была встроена чужеродная (т.е. не принадлежащая данному животному) ДНК.

Говоря о различных свойствах человеческой психики (будь то темперамент, интеллект, экстра-интроверсия и т.д.) большинство современных исследователей признают их (свойств) зависимость от физиологических, эндокринных и биохимических детерминант (Малых и др., 1998). Остается сделать еще один шаг и сказать, что все вышеперечисленные биологические детерминанты в той или иной степени контролируются генетически. Т.о., одной из задач современной психогенетики является поиск генетических механизмов контроля этих детерминант, т.е. фактически генетического контроля психики. При этом речь идет не только о генетической зависимости типовых психических особенностей высокоразвитых животных и человека, но и о конкретных индивидуальных различиях.

На современном этапе продолжается активное проникновение нейрофизиологии и нейрогенетики в психологию. Изучаются физиолого-генетические механизмы реализации психологического фенотипа. Отталкиваясь от работ И.П. Павлова о типах высшей нервной деятельности, а также от представлений В. Вундта, Г. Айзенка и других, исследователи развивают генетические представления о наследуемости свойств нервной системы. Изучаются гены, влияющие на эмоциональность, социабильность, заторможенность и активность. Анализируется роль нейропептидов в регуляции сложно организованных форм поведения, ведется поиск генов, участвующих в синтезе нейромедиаторов и нейрогормонов. Совершенствуются представления о сети генов единой нейроэндокриноиммунной системы (НЭИС) высших животных как механизма, обеспечивающего максимально быстрый адаптивно значимый ответ организма на любое изменение в окружающей среде. Перспективными моделями в этой связи представляются изучение генетического контроля стресс-реакции организма, а также анализ формирования НЭИС в развитии организма и определение чувствительных стадий развития. Генетика нейрофизиологических признаков организма лежит в основе понимания закономерностей становления психогенетических признаков животных и психической активности человека как высшей формы адаптивного поведения.

Задания для самоконтроля:

1. Расскажите о генетическом контроле процесса становления нервной системы в онтогенезе.

2. Расскажите о «сегментном» строении нервной системы и генах, которые контролируют такое строение?

3. Что такое нейротрофные факторы и молекулы «узнавания»? Какова их роль в центральной неврной системе?

4. Расскажите о применении трансгенных животных в изучении функционирования центральной нервной системы.

5. Почему возник термин «нейроэндокриноиммунная» система? Как это связано с работой генов?

6. Что такое нейропептиды? Приведите конкретные примеры их наследственной обусловленности и действия в центральной неврной системе.

Семинар 1.

Тема: «Генетический контроль формирования рефлекторной дуги. Современные направления исследований механизмов памяти и научения».

Учебные вопросы:

1. Требования к модельным объектам.

2. Современные молекулярно-генетические методы исследования Ц.Н.С.

3. Механизмы формирования кратковременной и долговременной памяти.

Темы докладов:

1. Взгляды Рамон-и-Кахаля на природу индивидуальности человека и их развитие в современных молекулярно-генетическиех исследованиях.

2. Современные представления о процессах запоминания.

Вопросы для дискуссии:

1. Как соотносятся память и научение?

2. Какую роль в формировании памяти играют каскады сигнальной трансдукции?

3. Какую роль играют гены раннего ответа в процессе научения?

4. Какую роль играют нейротрофные факторы и молекулы «узнавания» в процессах формирования Ц.Н.С. в онтогенезе?