Лечение

Прежде всего, необходимо общее обследование ребенка с целью выявления возможных патогенетических факторов, прекращение введения КС, антибиотиков, если только они не назначаются по жизненным показаниям. Антибиотикотерапия должна сопровождаться приемом антимикотиков во время и после окончания курса антибактериальной терапии. Если кандидоз возникает на фоне сахарного диабета, то эффект может быть достигнут только при компенсации основного заболевания.

После подтверждения диагноза и выявления сопутствующих факторов назначают противогрибковое лечение. Препараты могут применяться местно или системно (как правило, пероралъно). Местное лечение ограничивается только случаями острого кандидозного процесса. Если течение рецидивирует, то местной терапии недостаточно. Кроме того, длительный кандидозный процесс, свидетельствующий об очевидных нарушениях иммунной системы, как правило, сопровождается появлением кандидозной инфекции не только в области СОПР, но и в других местах. В этих случаях также предпочтение следует отдавать системному лечению, используя комбинацию адекватной терапии антимикотическими препаратами и средств, направленных на коррекцию фоновых заболеваний. Общеукрепляющая терапия включает средства, снижающие микотическую сенсибилизацию, стимулирующие резистентность (специфическую и не специфическую) организма. При хронических формах с вялым течением применяют кандидозные убитые вакцины.

Для предупреждения тяжелых форм кандидоза и его осложнений, особенно у детей, необходимо раннее распознавание и адекватное лечение его локализованных форм (В. М. Рукавишников, В.А.Самсонов, 1995).

При назначении противогрибковой терапии следует учитывать, что возбудителями грибковой инфекции полости рта в основном являются грибы рода Candida. Среди них чаще других встречаются Candida. alb. По данным Р.А. Аравийского, Г.И. Горшковой (1995), Ж.В. Степановой (1996) таксономическая идентификация выделенных культур продемонстрировала следующее: Candida alb. - 51,2% случаев, Candida tropicalis -20,5%, Candida сrusei - 12,1%, Candida pseudotropicalis -4,56%, Candida quilliermondii - 3,9%, Candida subtropicalis - 4,05% случаев. Тем не менее, не всегда таксономическая идентификация позволяет правильно выбрать противогрибковый препарат. Серьезные препятствия на этом пути - быстрое развитие, резистентности возбудителей к противогрибковым средствам, а также инфицирование высокоучтойчивыми к ним штаммами грибов. Следует отметить, что недостаточная эффективность терапии микозов различной локализации известными противогрибковыми средствами объясняется узким спектром их действия, направленньм преимущественно на дерматофиты.

Итак, при кандидозе проводится комплексная терапия, направленная на восстановление нарушенных функций органов и систем, особенно иммунной системы. Симптоматическое лечение имеет целью купирование симптомов, беспокоящих больного, уменьшение воспалительных явлений на коже н слизистых оболочках. Важное значение имеет правильный гигиенический уход и диетическое питание. Пища должна быть. полезной по составу основных ингредиентов (белков, жиров, углеводов) соответственно возрасту больного. Ограничиваются сахар н продукты, способствующие брожению к дискинезии ЖКТ. Пиша, механически и химически щадящая, принимается небольшими порциями 5-6 раз в день. В диету включаются продукты, подавляющие рост грибов (морковь, лимон, брусника, морская капуста и др.), с достаточным количеством растительных белков (арахис, бобы). Большую роль в нормализации биоценоза играют молочнокислые блюда. Диета обогащается витаминами С, группы В, особенно B₂ и B₆, фолиевой кислотой, микроэлементами (Fe, Zn, Со, Сu, Mn) для нормализации обменных процессов.

При лечении кандидоза широкое применение нашли иммуномодулирующие препараты, такие как тактивнн, тималин, нуклеинат натрия. Для коррекции эндокринных нарушений подбираются соответствующие препараты в индивидуальной дозировке. Наряду с перечисленными средствами для купирования кандидозного процесса обязательно назначается антимикотическое лечение.

Большинство исследователей препараты, которые используются при лечении кандидоза, делят на группы:

1. Йодистые (калия и натрия йодид, раствор Люголя);

2. Красители (бриллиантовый зеленый, генцианвиолетовый, метиленовый синий, эозин, пиоктанин);

3. Кислоты (салициловая, бензойная);

4. Основания (натрия гндрокарбонат, натрия тетраборат);

5. Группа альдегидов (гексаметилентетрамин);

6. Специфические противогрибковые антибиотики (нистатин и др.).

Последнюю группу Н.С. Золотухин с соавт. (1999) предлагают расширить таким образом:

A) антибиотики, продуцируемые различными микроорганизмами: полиеновые антибиотнки - нистатин, леворин, микогептин, амфоглюкамин, амфотерицин-В, пимафуцин, гризеофульвин, катамицин и др.;

Б) синтетические антибиотики - дафнедеин и др.;

B) химические синтетические вещества:

- пиримидиновые производные - анкотил, флюцитозин и др.;

- группа имидазола – кетаконазол (низорал), клотримазол, бифоназол, миконазол, эконазол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульфаконазол, тиоконазол и др.,

- группа аллиламиновых соединений - ламизил, экзодерил, нефтефин, тербинафин и др.;

- триазольные производные - дифлюкан, терконазол, нитраконазол и др. (Г.Н. Буслаева 1997; В.Н. Прилепская 1996; Г.А. Самсыгина с соавт, 1996; Ж.B. Степанова 1997).

F.C.Odds (1996), таким же образом распределяя специфические антимикотические средства, к первому поколению антифунгальных препаратов относит полиеновые антибиотики (амфотерицин Б, нистатин, леворин), второму поколению - имидазолы (миконазол, кетоконазол или низорал), третьему поколению - триазольные производные - фтороназол (дифлюкан), которые используются, главным образом при системных микозах.

Ламизил, кетоконазол (низорал), орунгал являются липофильными и обладают рядом фармакокинетических параметров: не полностью всасываются в кишечнике; в крови находятся преимущественно в связанной с белками плазмы форме; накапливаются в тканях; подвергаются интенсивному метаболизму в печени и выводятся в измененной форме (M. Brautigam et. al, 1995). Побочные явления, непосредственно связанные с механизмами действия препаратов, характеризуют средства из группы азолов. Эти эффекты связаны с подавлением синтеза стероидов, зависимого от печеночной системы цитохрома Р-450. В клетках грибов азольные препараты действуют на подобные человеческим звенья биосинтетической цепи, направленной на построение стероидов грибковой мембраны. Однако при назначении этих препаратов строго по показаниям в указанных дозах побочных и токсических явлений удается избежать.

Самым широким спектром противогрибкового действия среди пероральных антимикотиков обладают низорал и орунгал.

Как в общем, так и в местном лечении широко применяются антибиотики полиенового ряда — нистатин, леворин, микогептин, пимафуцин и т.д. Механизм их действия заключается в подавлении жизнедеятельности и деления грибов. В их молекуле имеется система незамещенных коньюгированных двойных полистовых связей, с помощью которых они взаимодействуют с клеточной мембраной дрожжей, содержащей стеролы. В результате этого взаимодействия проницаемость клеточной мембраны повышается, что приводит к потере ионов калия, фосфатов и ряда низкомолекулярных соединений, в том числе сахаров, нарушает концентрационные механизмы в клетке и ее жизнедеятельность (Ж.В. Степанова 1996; А. Bassiony et.al, 1984).

Рассмотрим ряд современных препаратов для лечения грибковых поражений. До настоящего времени препаратом выбора был амфотерицин В в сочетании с флуцитозином или без него (в случаях системного кандидоза - как причины сепсиса новорожденных). Противогрибковая активность амфотерицина В (фунгизон) обусловлена его способностью нарушать целостность мембран клеток грибов, что ведет к потере ими калия. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает эффективность лечения менингитов грибковой этиологии. Следует отметить, что этот полиеновый антибиотик имеет структурное сходство с эргостерином цитоплазматических мембран кандид, поэтому основной механизм его действия состоит во взаимодействии с этими стеринами и в создании пор во внешней мембране грибов, что вызывает ее повреждение, нарушая жизнедеятельность грибов, и приводит к их гибели (G.N. Anker et al., 1995). Однако введение препарата сопровождается существенными побочными эффектами: нефро- и гепатотоксичность, миелосупрессия, вызывает анемию и тромбоцитопению. Они встречаются не всегда, что свидетельствует об индивидуальной изменчивости фармакокинетики и метаболизма препарата в организме ребенка. Однако в отличие от взрослых у них не возникает лихорадки, озноба, тошноты при парентеральном введении. Развитие резистентности к препарату встречается редко, однако из-за нефротоксичности его практически нспользуют редко. При системных и глубоких микозах препарат парантерально можно применять только в условиях стационара из-за высокой токсичности (В.Б. Антонов, Е.П. Баранцевич и др., 1997; А.Я. Ивлева и др., 1997; Г.И. Суколин 1997). Препарат вводится внутривенно, в связи с чем используется у тяжелобольных, Терапия индивидуальна с учетом характера инфекции, состояния иммунной системы и эффективности лечения (суммарная доза у новорожденных 10-25 мг/кг) под контролем функции почек, количества эритроцитов крови и эффективности лечения. Следует отметить, что в будущем уменьшение токсичности препарата связывают с введением его в липосомах в комплексе с липидами. Эффективность такого введения доказана экспериментальным путем.

Амфоглюкамин относится к группе полиеновых антибиотиков и состонт из амфотерицина В и метилглюкамина. Механизм действия идентичен амфотерицину (таблетированный, внутрь).

Один из современных полиеновых антибиотиков - пимафуцин. Его действующим веществом является катамицин, полиеновый антибиотик группы макролидов. Преимущества пимафуцина - отсутствие резистентности к грибам, токсичности и аллергизирующего эффекта (Ж.В. Степанова 1996). Механизм действия - выборочная способность необратимо связываться с эргостерином клеточных мембран дрожжевых и других грибов, нарушая при этом проницаемость клеток с последующим цитолизом, вытеснением цитоплазмы и полным разрушением гифов. Под действием препарата происходит разрушение клеточной мембраны гриба. Препарат не токсичен, не оказывает тератогенного влияния и не вызывает аллергических реакций, не приводит к резистентности (В.Н. Прилепская , 1996), Препарат обладает широким спектром и не только к дрожжевым к дрожжеподобным грибам, но и к трихомонаде, возбудителю разноцветного лишая. Выпускают в виде таблеток (внутрь). Отмечается его 100% лечебный эффект.

Существенные, изменения в противогрибковой терапии настали после внедрения в практику производных азола: в 1981 г - кетоконазола, в 1990 г - флуконазола и в 1992 г -интраконазола. которые ингибируют систему цитохрома P-450 и нарушают синтез эргостерола - липида мембран грибковой клетки. Механизм действия основан на торможении синтеза нуклеиновых кислот, липидов и полисахаридов грибковой клетки (в основном, ннгибирование синтеза эргостерола), что ведет к нарушению клеточной оболочки, ее растворению, увеличению проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом, но низорал ингибирует и печеночные оксидазы изменяя метаболизм цитохрома Р-450, участвующего в метаболизме гормонов человека, что может привести к гормональным нарушениям (В.М. Лиценко, 1997). Препараты эффективны, безопасны, просты в употреблении. Резистентность к кетокеназолу (кизоралу) не развивается даже после длительного курса лечения (побочные эффекты отмечены в 2-10% случаев, в основном со стороны печени). Кроме того, он может обратимо ингибировать синтез тестостерона, эстрадиола и кортизола, приводя к соответствующим расстройствам, хотя о побочных эффектах у новорожденных сведений нет. Однако применение ограничено, так как препарат назначают только орально, в связи с чем использование его у новорожденных затруднено. Детям с кандидозом это лекарственное средство назначают в форме суспензии, таблеток (выздоровление достигается у 73% больных детей (Bardare et.al.). Кроме того, кетоконазол является слабо щелочным препаратом, который требует кислой среды для оптимального растворения и абсорбции. После орального введения недоношенным новорожденным 3-6 мг/кг препарата в сутки в сыворотке его не выявляют, что связано с низкой продукцией соляной кислоты в желудке и буферными свойствами молока. Не уточнены и оптимальные суточные и курсовые дозы. Через гематоэнцефалический барьер детей старше 5 месяцев он не проникает. Кетоконазол (низорал, цетонак, кетодерм) - первый имидазол из группы азолов.

Использование интраконазола у новорожденных также ограничено, в связи с его только оральным применением и слабо щелочной реакцией препарата. Побочные эффекты у новорожденных не описаны. Препарат назначают новорожденным, в том числе и недоношенным орально по поводу диссеминированного кандидоза в дозе 5-10 мг/кг в сутки в течение 3-4 недель. Побочные явления у взрослых встречаются в 1-5% случаев со стороны печени и желудочно-кишечного тракта, однако препарат в отличие от кетоконазола не влияет на стероидогенез.

Интраконазол - препарат с наиболее широким спектром деятельности, способный элиминировать возбудителя инфекции различной таксономической принадлежности. Его используют, если нет возможности идентифицировать возбудителя. Препарат известен также под фирменным названием орунгал (споронокс) (фирмы "Янссен-Силаг"); вещество, азольной группы недавно синтезированных триазолов системного действия (Г.Н. Буслаева, 1997) обладает высокой биодоступностью и широким спектром антифунгальной активности против дерматофитов, плесневых и дрожжеподобных грибов. В основе его антимикотического действия лежит увеличение проницаемости клеточной стенки гриба вследствие торможения синтеза необходимых ей компонентов: эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов необходимых компонентов жизнедеятельности клетки гриба. Механизм действия орунгала состоит в ослаблении интраконазолом синтеза эргостерола, который является компонентом клеточной мембраны грибковых клеток. Угнетение стерольного метаболизма происходит путем нарушения функционирования ферментов клетки гриба, зависимых от цитохрома Р-450 и С-оксидазы. Накапливающиеся в клетках токсические эндопероксиды ведут к разрушению клеточных органелл и самих клеток (В.Б. Антонов с соавт., 1997). Интраконазол распространяется в тканях, чувствительных к поражению грибами. Концентрация препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, мышцах в 2-3 раза выше, чем в плазме крови. Он интенсивно метаболизируется печенью, а одним из метаболитов является гидроксиинтраконазол, противогрибковая активность которого подобна таковой у интраконазола. Препарат представлен розово-голубыми капсулами, в них содержится 100 мг интраконазола. Он обладает высокой липофильностью и кератофильностью, легко проникает в ткани, пораженные грибами. Благодаря этому свойству (тканевому аффинитету) препарат накапливается в инфицированных участках в высоких концентрациях, а липофильность позволяет легко проникать, в ткани, где концентрация в 2-10 раз превышает таковую в плазме. Антимикотик проявляет свое фунгицидное действие, концентрируясь в мембранах клеток грибов, состоящих в основном из липидов. Орунгал активнее кетоконазола в 5-80 раз и оказывает слаботоксическое действие. Активен как при висцеральных микозах, так и поверхностных поражениях кожи и слизистых. Осложнения у взрослых: расстройство желудочно-кишечного тракта и печени, нервной системы, в виде аллергических и дерматологических реакций, дисменорреи. Однако побочные явления чаще проявляются только после приема в течение долгого времени (более одного месяца).

Хорошим эффектом при системном кандидозе обладает также мнконазол (группа имидазола). Полезным свойством миконазола, помимо, антимикотического, является также и антибактериальное в отношении стафило- и стрептококковой флоры. Побочное действие миконазола (и кетоконазола) проявляется ухудшением аппетита, тошнотой, срыгиванием, рвотой, зудом кожи, головными болями и другими симптомами.

Побочные явления значительно уменьшаются при снижении дозы препарата.

Широко используется клотримазол (канестен). Впервые для наружного применения клотримазол был синтезирован фирмой "Байер" (Германия). Выпускается в виде крема (1%), раствора (1%), аэрозоля (1%).

В настоящее время препаратом выбора при лечении кандидоза является флюконазол (медофлюкан) (группа триазола). Эта оригинальная разработка компании Пфайзер в Украине зарегистрирована под названием дифлюкан. Препарат является триазоловым противогрибковым средством с высокой биоусвояемостью (90%), метаболически более стабильным, чем имидазоловые производные и обладает высокой активностью как при висцеральных микозах, так и прн поверхностных поражениях кожи и слизистых оболочек (А.Л. Ивлева с соавт., 1997; В.Н. Прилепская 1996). Флюконазол намного превосходит селективность кетоконазола (В.Б. Антонов с соавт., 1997), так как селективность ингибирования флюконазолом биосинтеза жизненноважного для грибов мембранного эргостерола в 10 000 раз выше за счет более высокого сродства по отношению к ферментным системам монооксигеназ клеток микроорганизмов, синтезирующих стеролы по сравнению с монооксигеназами млекопитающих, синтезирующими холестерин. Эффективен однократный прием терапевтической дозы, так как период полуэлиминации составляет примерно 37 часов (А.Я. Ивлева с соавт., 1997). Его используют как орально, так и внутривенно, всасывание препарата из пищевого канала не зависит от желудочной кислотопродукции и характера еды. Побочные явления встречаются у 7% взрослых, как обычно, со стороны печени и пищеварительного тракта, в том числе бессимптомное повышение уровня трансаминаз и гепатит (редко), возможны диарея и метеоризм. Относительно детей таких, данных нет. Большинство исследователей отмечает удовлетворительную эффективность его при лечении системного кандидоза у новорожденных, он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечена эффективность флюконазола в случае резистентности к амфотерицину В в комбинации с флуцитозином.

Препарат доступен для перорального и внутривенного введения с быстрой, почти полной адсорбцией из ЖКТ. Стабильная сывороточная концентрация достигается на 5-10 день. Показаниями к применению флюконазола являются в том числе и атрофический кандидоз полости рта, висцеральный системный кандидоз, какдидоз слизистых желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, кандидурия, вагинальный кандидоз как острый, так и рецидивирующий, криптококкоз.

Флуцитозин (анкотил, пиримидиновое производное) является фторированным аналогом цитозина. В клетках грибов он трансформируется в 5-фторурацил, который ингибирует синтез ДНК. При монотерапии им развивается вторичная, резистентность к препарату. В связи с этим используют его как дополнение к терапии амфотерицином В, хотя целесообразность этого является предметом дискуссий. У детей грудного возраста и новорожденных его используют редко, преградой является то, что этот препарат назначают лишь перорально, а недоношенные дети не всегда хорошо, переносят такое лечение. У взрослых введение его сопровождается побочными реакциями в 5% случаев (в основном со стороны костного мозга, печени, ЖКТ). У детей грудного возраста большинство исследователей не наблюдали побочных эффектов, в редких случаях - некроз печени (Baley et. al.). Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (длительность лечения - от 10 до 120 суток). Вводится внутрь и парентерально. Он оказывает гепато- и: нефротоксическое действие, что может привести к лейко- и тромбоцитопении.

В практику здравоохранения вошли также новые антимикотические препараты из группы аллиламинов: экзодерил, нафтифин, ламизил (в форме 1% крема). Ламизил (тербинафин) относится к группе антимикотиков системного действия, обладает широким спектром фунгистатического и фунгицидного действия (Д.Б. Афанасьев, 1997). Прямой фунгицидный эффект препарата связан с его высокоспецифическим подавляющим действием на скваленэпоксидазу, которая катализирует синтез эргостерина - основного компонента клеточной стенки грибов, ведет к дефициту эргостерина и накоплению клеткой скваленэпоксидаз, препятствуя их дальнейшему превращению, что вызывает гибель клетки. Благодаря выраженной липофильности, препарат концентрируется и длительно сохраняется в коже и подножной клетчатке. Разрушение грибковой клетки происходит вследствие подавления биосинтеза стеринов и накопления сквалена, причем не затрагивая систему цитохрома Р-450 и метаболизм гормонов. Точнее говоря, действуя на цитоплазматическую мембрану грибковых клеток на уровне (раннем) скваленового эпоксидазного цикла, подавляет фермент - скваленовую эпоксидазу, тормозит формирование эргосгерона - основного компонента клеточной стенки грибов на уровне скваленов и препятствует их дальнейшему превращению.

Биотрансформированный тербинафин выводится с мочой. В связи с тем, что он проникает глубоко в кожу н подкожные ткани, препарат оказывает фунгицидное влияние на диморфные грибы. Не дает аллергических реакций н побочных эффектов, хорошо переносится. Эффективен, но кормящим матерям и беременным женщинам лучше не назначать. Используют внутрь в виде таблеток.

Из новых препаратов (группа имидазола) рекомендуется использовать бифиназол - активный компонент широко распространенного лекарственного средства микроспор.

Действие основано на подавлении синтеза эргостерина, важнейшего компонента мембранных грибов, что характерно для препаратов группы имидазолов. Оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, в число которых входит Candida albicans.

Экалин - зканозол нитрат - низкотокснчен, тератогенный эффект отсутствует (М.Г. Гомберг, А.Л. Машкиллейсон, 1997).

Лоцерил (аморолфин) - новый антимикотнк, производный морфолина. Подавляет биосинтез стеринов в клетке гриба. Фунгицидная активность зависит от вторичного эффекта, поэтому подавленные стерины не обеспечивают отложение хитина необходимого для роста грибов, мембранах клеток грибов, (используют для лечения дермато- и онихомикоза в виде крема 0,25%).

При лечении распространенных и хронических форм кандидоза необходим общий курс, при локальных процессах ограничиваются местной терапией.

К сожалению, достигаемое улучшение или даже клиническое излечение, как правило, носит непродолжительный характер, рецидив возникает через несколько недель или месяцев после окончания терапии. Летальный исход у больных ХКСК обычно наступает вследствие эндокринных кризов и инфекционных заболеваний, возбудители которых входили в микотическо-бактериальные ассоциации. У взрослых нередко развивается онкопатология в очагах многолетней кандидозной инфекции на слизистой оболочке нижней губы, полости рта, пищевода.

Лечебное питание при кандндозе пищеварительной системы должно быть 5-6 разовое, с ограничением суточного содержания Сахаров для уменьшения процессов брожения и дискенезии пищевого тракта. Необходимо включать продукты, угнетающие рост грибов (морковь, морская капуста, лимон, брусника), с достаточным количеством растительных белков (арахис, бобовые), кисломолочные продукты для коррекции нарушений микробиоценоза, а также корригировать недостаточность микроэлементов (Fe, Zn, Со, Си, Mn), витаминов (В₁, В₂, В₆, В₁₂) для нормализации обменных процессов.