Осложнения
Течение кандидозных поражений нередко усугубляется наслоением бактериальных инфекций и развитием гнойных процессов. При кандидозе полости рта и дыхательных путей у детей раннего возраста может возникнуть закупорка дыхательных путей творожистыми массами. Оперативного вмешательства может потребовать стеноз гортани, возникающий при кандидозном ларингите. Тяжелые осложнения характерны для кандидосепсиса. Это артериальные эмболии, кишечные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, подкожные абсцессы.
Точная этиологическая диагностика имеет практическое значение при подборе антифунгальных препаратов, так как известно, что разные виды грибов рода Candida неодинаково чувствительны к тем или иным антимикотикам.
По данным Н.Л. Шабанова, Ф.П. Романюка (1996) при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек у 83% больных из крови и/или из очагов поражения помимо грибов, высеяны бактерии (у 85 % - грамотрицательные микробы), а кроме того с помощью иммунофлюоресцентных или серологических исследований - микоплазма пневмонии (8%), хламидии - (7%), различные вирусы (25%), в том числе УМВ (3%). Таким образом, как правило, при микозах возбудителем является Candida alb., у большинства детей с системными кандидозами имеется сочетанная инфекция (с бактериальной). До настоящего времени от 20 до 75% случаев инвазивных микозов диагностируется лишь на аутопсии.
Диагностика заболевания осуществляется комплексно, с учетом клинических проявлений и результатов лаборатории методов идентификации Candida в очагах поражения и включает:
1. Клинико - анамнестические данные;
2. Лабораторное исследование:
а) анализ крови (анемия, эозинофилия);
б) микроскопия нативного материала;
в) цито-, гистологические методы;
3. Бактериологические исследования (выделение культуры гриба и ее идентификация);
4. Иммунологические реакции:
а) кожная аллергия к Candida-антигену по ГЗТ;
б) снижение активности или отсутствие РБТЛ к кандидозному антигену,
в) снижение активности или отсутствие РТМЛ после стимуляции кандидозным антигеном.
Кандидоз не сопровождается форсированием стойкого иммунитета и чаще развивается на фоне значительной сенсибилизации организма (З.О. Караев с соавт., 1987). Развитие кандидоза связано не столько с какими-либо особенными свойствами возбудителя, сколько с ослаблением барьерной роли слизистой оболочки и изменением иммунной реактивности (О.К. Хмельницкий 1987). Этим исследователем разработаны критерии, которые дают возможность на базе патоморфологических изменений судить не только про наличие, но и про степень тяжести кандидозных поражений. Он выделяет три формы этих поражений: поверхностная, интраэпителиальная и глубокая ннвазивная.
Распределение на эти формы базируются с одной стороны на морфологических эквивалентах жизнедеятельности гриба и особенностях проникновения его вегетирующих форм (псевдомицелиальных) в слизистую оболочку, с другой стороны - на выраженности некробиологических изменений эпителия и наличии соответствующей защитной реакции.
Единственным объективным критерием мистического процесса является выявление инвазии грибов в морфологическом материале (биоптатах, цитологических препаратах кожи и слизистых оболочек). Это дает возможность отличить кандидоз от носительства, для которого характерно наличие грибов в качестве сапрофитов на поверхностном эпителии (В.Л. Быков 1990).
Первичный кандидозный стоматит, развивающийся в первые недели и месяцы жизни у практически здоровых детей, не сопровождается заметным ухудшением общего состояния и без труда диагностируется по наличию характерных белых или кремовых, легко снимающихся налётов на СОПР.
Для решения вопроса о кандидозной природе поражений кожи и слизистых оболочек у детей старше одного года жизни значение имеет установление в анамнезе подверженности к хроническим рецидивирующим инфекциям, аллергических заболеваний, отставания в физическом развитии, обменных нарушений, иммунологической недостаточности, заболеваний крови и получение больными иммунодепрессантов и антибиотиков.
Из лабораторных методов исследования решающее значение имеют результаты целевого поиска дрожжеподобных грибов. Первоначально микроскопируют патологический материал (соскобы со слизистых оболочек и др.). Обнаружение в этом материале мицелия или псевдомицелия грибов Candida указывает на наличие инвазивного кандидозного процесса. Кандиды размножаются образованием почек из овоидных дрожжевых клеток, называемых бластокопидиями (настоящего мицелия не имеют). Оки отличаются от других дрожжей способностью к образованию псевдогиф в определенной среде и (для Candida alb.) истинных гиф в плазме.
Патогенность связана со способностью образования гифальных форм. Отличие между дрожжевой н гифальной формами - в антигенной экспрессии, адгезивных характеристиках и чувствительности к нейтрофильному перевариванию. Основные факторы вирулентности включают способность Candida (особенно Candida alb.) к адгезии к эндртелиальным и эпителиальным клеткам, снижению реакции организма и секреции ферментов, способствующих тканевой инвазии, например, аспартатпротеиназы (важность этого фермента продемонстрирована снижением вирулентности при отсутствии его гена).
Гифы (греч. hyphē - ткань) - микроскопические простые или разветвленные нити, из которых формируются вегетативные и плодовые тела грибов (в том числе паразити- ческих).
Кандиды легко красятся метиленовъгм синим по Граму, Романовскому-Гнмзе, Браун-Бренну. Можно микроскопировать живые неокрашенные грибы (Е.В. Величко, 1987).
Срезы из полученных биопсий изучают с помощью элективных окрасок (гематоксилин-эозином), позволяющих выявить, и частично идентифицировать грибы в тканях, а также учесть характер ответной реакции.
На следующем этапе проводится выделение культуры гриба. Грибы культивируются на жидких и твердых средах, лучше с добавкой глюкозы, с большим содержанием азотистьгх веществ при оптимальном рН среды 5,8-6,5 и температуре воздуха 30-37°С (Л.Б. Дайняк с соавт., 1985), Метод более чувствительный, чем микроскопический.
При подозрении на кандидосепсис диагностическое значение приобретает выделение гемокультуры. В последние годы получил распространение метод экспресс-диагностики Candida alb. Он заключается в обнаружении в сыворотке крови болыных метаболитов грибов рода Candida: Д-арабинитола и маннозы методом газовой хроматографии (B.A. Kypчaвов, 1996).
Наличие этих маркеров в крови или спинномозговой жидкости позволяет подтвердить диагноз кандидоза (в дополнение к определению кандидоза классическим микробиологическим методом) и, кроме того, объективно позволяет оценить эффект противогрибковой терапии.
Последующий мониторинг эффективности противогрибковой терапии осуществляется 1 раз в 7-10 дней. В раде случаев, особенно при хронических формах кандидоза, необходимо оценивать клеточный иммунитет. С большой частотой выявляется существенное нарушение функционального состояния Т-лимфоцитов. Обычно клеточный иммунный ответ коррелирует с устойчивостью слизистых к Candida. В то же время В-система иммунитета остается сохранной, и у всех больных с кандидозом в различных серологических реакциях обнаруживаются антитела к грибам Candida. Однако для диагностики кандидоза имеет значение лишь нарастание титров выявляемых антител.
Анализ литературных данных показал, что в клинической диагностике кандидоза имеются определенные трудности, поскольку грибы рода Candida, поражая любые органы и ткани человека, придают клиническим проявлениям данного заболевания чрезвычайное многообразие. Лабораторная диагностика заболевания является достаточно сложной. Культуральные исследования патологического материала занимают в зависимости от вида возбудителя довольно длительное время (от 2 до 7 суток), серологические и иммунологическне методы могут в ряде случаев (иммунодефициты) быть недостоверными. Нуклеотидные тесты, специфические для видов Candida, такие исследования как полимеразная цепная реакция, являются более современными и должны войти в клиническую практику как наиболее быстрые и точные методы диагностики системного кандидоза.
Морфология очагов поражения при кандидозе однотипна и не зависит от локализации процесса. Характерной является смена фазы острых экссудативных и экссудативно-некротических нарушений тканей продуктивной фазой с образованием гранулем (Т.Е. Ивановская, Л.В. Леонова, 1989). В тоже время, при медикаментозной иммуносупрессии и эндокринопатиях не формируется гранулематозная реакция тканей (В. М. Рукавишникова, В. А. Самсонов, 1995), которая выполняет защитную функцию, способствуя ограничению распространения и уничтожению возбудителя, изоляции организма хозяина от токсических продуктов распада грибов и поддержанию его иммунного состояния за счет выделения антигенов в зоне воспаления (В.Л. Быков, 1990). Фактором развития гранулематозной ткани является липидная фракция кандид. Факторами агрессии у Candida являются некоторые составные части их клеток, диморфизм, цитотоксичность, стойкость к действию фагоцитов, гемолизины дерматонекротическая активность, адгезивность, эндотоксины, хотя последние играют второстепенную роль в патогенезе микозов, так как клетки грибов стойки и тяжело гидролизуются (Ф.П. Романюк 1990). Микогенную сенсибилизацию макроорганизма вызывают гликопротеидные комплексы (В.М Рукавишников, В.А. Самсонов 1995). Некоторые штаммы кандид выделяют протеолитические ферменты, которые расщепляют Ig G, Ig A1, IgA 2, что ведет к персистенции дрожжей на слизистой оболочке. Они также способны переваривать основные ингибиторы протеина плазмы (L1 -антитрипсин, L2 - макроглобулин; Т.С. Богомолова и др., 1987). Для Candida alb. патогенный потенциал зависит от ее способности к формированию ростковых трубок (Т.С. Богомолова и др., 1987).
У кандид изучена антилизоцимная активность и установлено, что грибы с высокой степенью антилизоцимной активности чаще всего выделяют именно у детей (в 50%) (Л.И.Волосевич, 1989).
Кандиды, особенно Candida alb., имеют все основные признаки, присущие патогенным микроорганизмам: способность фиксироваться на слизистой оболочке, колонизировать и пенетрнровать их, способность, к размножению и росту в макроорганнзме (В.Л. Быков 1988). Кандиды затрудняют свой фагоцитоз, превращаясь в мицелиальную форму, или при фагоцитозе блокируют фунгицидные системы нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, используя эти клетки для размножения и роста в них. Candida alb. способны вызывать вторичный иммунодефицит у хозяина. Часто грибы паразитируют внутриклеточно в эпителиоцитах и фагоцитах, что затрудняет их распознавание и уничтожение макроорганизмом и снижает эффективность химиотерапии. В то же время существует четкое равновесие между проявлениями жизнедеятельности гриба и состоянием макроорганизма, причем реализация всех патогенных потенций кандид может происходить лишь в условиях нарушенного вследствие генетического дефекта или приобретенной патологии иммунитета хозяина (З.О. Караев с соавт., 1987), значительного снижения Е-РСЖ и их субпопуляций, наличия дефекта гуморального иммунитета и снижения фунгицидных и фунгистатических свойств макрофагов с нарушением их способности к ферментированию гранулем (В.Л. Быков 1988).
Candida alb. продуцирует токсины, которые выделяясь в кровь, вызывают атрофию эндокринных органов или повреждают их, индуцируя аутоиммунный процесс (В.Л. Быков с соавт., 1935). У детей на фоне полигландулярной недостаточности развивается хронический кандидоз слизистой оболочки и кожный синдром Whitaker или кандидо-эндокринный синдром, который часто объединяется с кандидозом органов пищеварения (З.О.Караев с соавт., 1988).
Сочетанное поражение слизистой оболочки и кожи на фоне эндокринных н неэндокринных изменений аутоиммунного генеза часто встречается у детей, особенно в подростковом возрасте в виде аутоиммунного ювенильного полиэндокринного синдрома (Г.С. Зефирова с соавт., 1983). В основе его - генетически унаследованный дефект клеточного иммунитета.
Дифференциальный диагноз. Кандидозное воспаление СОПР необходимо дифференцировать от стоматита герпетической этнологии. Для последнего характерно наличие изолированных или расположенных группами эрозий с воспалительным венчиком в окружении. Дно патологических элементов докрыто желтым фибринозным налетом. Наблюдается обильное слюнотечение и лихорадка.
Определенные затруднения могут возникнуть при разграничении кандидозного стоматита и пятен Бельского-Филатова-Коплика при кори, Последние имеют вид мелких, с булавочную головку, белесоватых поверхностных некрозов на внутренней поверхности слизистой щек и десен. Они возникают за несколько дней до появления коревой сыпи и на фоне выраженных катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей, а также коньюнктивы.
Серьезные трудности, возникают при проведении дифференциального диагноза между кандидозной ангиной и дифтерией ротоглотки. Фарингоскопическая картина воспалительных изменений при обоих заболеваниях может в значительной степени совпадать. Решающее значение в пользу дифтерии будет иметь установление фибринозного характера воспаления: поверхностно расположенные беловато-серые налеты, плотно спаянные с подлежащей тканью, трудно снимаются и не растираются между предметными стеклами. Кроме того, в подобной ситуации обязательно бактериологическое исследование слизи из ротоглотки на дифтерийную палочку.
В некоторых случаях географический язык у ребенка с катарально-экссудативным диатезом может быть принят за проявление кандидоза. Однако причудливые узоры рисунка языка при диатезе обусловлены часто меняющими свой вид и размеры пятнами, а кандидозное поражение приобретает характерный вид за счет рыхлых наложений.
Кандидоз СОПР может быть по внешним симптомам похож на красный плоский лишай, эрозивные сифилиды или папулезные элементы диффузной инфильтрации Гохзингера в углах рта при раннем врожденном сифилисе грудного возраста, а также на стрептококковый ангулярный стоматит. При дифференциальной диагностике учитывают остро воспалительный компонент молочницы, не свойственный красному плоскому лишаю и сифилису.
Стрептококковая заеда чаще, односторонняя, на поверхности ее вместо серовато-белого крошковатого налета видна серозно-геморрагическая корочка. Однако стрептококковые и дрожжевые угловые ангулярные стоматиты нередко сочетаются. Решают вопрос диагностики микроскопические исследования нативного материала.
В случае подозрения на висцеральные формы кроме микроскопии нативных препаратов используют культуральную, серологическую диагностику, аллерготести-рование, цепную полимеразную реакцию.
Для определения вида кандидоносительства необходимо:
1) повторное обследование с обязательным учетом количества грибов в динамике;
2) определение патогенных свойств гриба;
3) оценка состояния иммунной реактивности и неспецифической резистентности макроорганизма;
4) информация о наличии хронических инфекционных и неинфекционных заболеваний и других отягощающих факторов, способствующих активизации гриба.
Остановимся на особенностях кандидоза у новорожденных. Поверхностные поражения кожи и видимых слизистых оболочек - самые распространенные среди различных форм кандидоза. Это связано с одной стороны с интранатальным инфицированием, когда кожа и слизистые оболочки ребенка контаминируются микрофлорой родовых путей матери. Согласно данным литературы (Г.Р. Байрамова, 1995) генитальный кандидоз составляет 40% в структуре инфекционной патологии нижнего отдела гениталий женщин. Частота инфицирования грибами рода Candida от матери возрастает при наличии осложнений беременности и родов. Развитию кандидоза способствует недоношенность, морфофункциональная незрелость, критические ситуации (реанимация, оперативные вмешательства, антибиотическая и иммуносупрессивная терапия, а также особенности строения кожи и слизистых оболочек и состояния иммунной системы новорожденного ребенка. Новорожденные могут заражаться также вскоре после рождения (внутрибольничное заражение) от персонала роддомов, имеющих кандидоносительство. Максимум обнаружения грибов на СОПР регистрируется впервые 12 часов жизни ребенка. В акушерских стационарах на долю кандидоза как госпитальной инфекции приходится 29,5%. К сожалению, до 56% случаев системного кандидоза у новорожденных верифицируется только посмертно (Г.Н. Буслаева с соавт., 1997; Н.С. Золотухин с соавт., 1999 и др.).
Кандидоз у новорожденных может быть первичным и вторичным. Выделяют кандидоз в первые дни жизни на фоне полного соматического здоровья (то есть при отсутствии какого-либо медикаментозного лечения). Наиболее типично поражение СОПР, как правило, слизистой губ, реже языка. Начальными признаками являются гиперемия, отечность СОПР, в том числе десен, языка. В последующем на этом фоне появляются налеты белого цвета, состоящие из вегетации грибов. Они увеличиваются в размерах, образуя пленки белого, сероватого, желтоватого оттенков. Пленки неплотно спаяны с подлежащими тканями, удаляются легко, без повреждения подлежащей слизистой оболочки, которая сохраняет гладкую поверхность красного цвета.
Кандидоз кожи у новорожденных по частоте значительно уступает кандидозу СОПР. Встречается конъюнктивит. Варианты сыпей на коже новорожденных разнообразны - от пятнистой до псевдопустулезной на туловище и дисгидрозиформной на ладонях и подошвах. Вторичный кандидоз манифистируется прежде всего на наружных покровах н возникает как осложнение антибактериальной терапии, назначаемой по поводу какого-либо первичного заболевания. В большинстве своем кандидоз у новорожденных протекает остро н заканчивается выздоровлением, однако в некоторых случаях может принимать септическую форму. В периоде новорожденности наблюдается также носительство дрожжеподобных грибов; его критерии: отсутствие клинических признаков кандидоза, наличие на наружных покровах почкующихся дрожжеподобных клеток и выделение их в культуре. Носительство грибов Candida, выявленное в период новорожденности, достигает максимума в течение 2-6 месяцев жизни с последующим его падением.
Как врожденный, так и приобретенный кандидоз могут клинически проявляться в виде кожно-слизистого кандидоза, системного (поражение нескольких органов в пределах одной системы), висцерального (поражение только одного из паренхиматозных органов в пределах одной системы), кандидосепсиса (одновременно поражение паренхиматозных органов двух или более систем), протекает остро, подостро, иногда с переходом в хроническую форму (Н.П. Шабалов, Ф.П. Романюк, 1996).
Врожденный кандидоз. Доказана возможность внутриутробного инфицирования плода грибами рода Candida через плаценту или околоплодные воды. Частота его невелика, всего 0,4% (А.В. Цинзерлинг, 1987). Процесс может носить локальный характер, чаще характерно развитие генерализованной формы с поражением прежде всего головного мозга, а также легких, почек и других органов.
Факторы, формирующие состояние гипоксии и гипотрофии плода (прежде всего наличие акушерской и экстрагенитальной патологии у матери), способствуют возникновению генерализации кандидоза при внутриутробном заражении.
Морфологической основой поражения при врожденном кандидозе являются многочисленные очаговые поражения типа гранулем, в которых находится большое количество элементов гриба Candida, разрастание псевдомицелия в головном мозге на фоне преимущественно глиальной реакции. Важным доказательством внутриутробного заражения является обнаружение псевдомицелия Candida и грануломатозной реакции в стенке пупочной артерии и урахуса. Заболевание выявляется в первые часы жизни. У большинства детей поражается слизистая оболочка губ, у меньшей части - вульвит, в части случаев - псевдопустулезный дерматит кожи туловища. В клинической картине обращается внимание на тяжелое общее состояние, поражение ЦНС и развитие пневмоний. Протекает тяжело и в большинстве случаев заканчивается летально.
Кандидоз СОПР новорожденных является одним из наиболее частых миотических поражений человека. В некоторых случаях это заболевание приобретает хроническое течение и становится источником распространения кандидоза слизистой оболочки соседних органов пищеварения и дыхания, а также генерализации инфекции. А в последние годы отмечают значительное увеличение поражений СОПР грибами в ассоциации с другими бактериями, что изменяет симптоматологию, затрудняя диагностику, а в терапии – требует сочетанного использования антимикотических и антибактериальных средств (Е.В. Ковалев 1996). Указано (В.Л. Быков, С.Е. Хохлов 1987), что у новорожденных белых крыс кандидозные поражения СОПР сочетались с микотическими изменениями в пищеводе, желудке, коже. Характерной особенностью процесса у новорожденных является незначительная выраженность (а во многих случаях и полное отсутствие) воспалительных реакций на инвазию возбудителя, при этом в очаг воспаления привлекаются не нейтрофилы, а клетки моноцитарно-макрофагального ряда, которые даже у взрослых не обеспечивают эффективной защиты от кандид.
Другим характерным признаком является повышенная способность эпителиальных клеток новорожденных к адгезии грибов из-за отсутствия защитных эффективных тканевых реакций (незрелость системы комплемента, неполноценность хемотаксических реакций фагоцитов). По данным Г.И. Бойко (1987) при хроническом кандидозном стоматите (ХКС), повальные поражения губ, углов рта, языка и неба выявляются значительно реже (18,9%), чем распространенный процесс. Наиболее часто отмечены поражения языка в сочетании с изменениями губ и углов рта (44,7%). При хроническом течении кандидоза у 65,9% больных отмечается глоссит, палатинит в сочетании с хейлитом, гингивитом и стоматитом, что указывает на связь политопизма кандидоза с длительностью заболевания.
Что касается системного кандидоза, то в настоящее время доля его особенно возрастает. Кандидемии способствует незрелость, длительное лечение антибиотиками широкого спектра действия, в/в введение жировых эмульсий, некротизирующий энтероколит, катетеризация сосудов и интубация трахеи. Как известно, у новорожденных, особенно недоношенных, снижена функция Т-лимфоцитов и гранулоцитов, доказано, что у них уменьшена активность легочных макрофагов против Candida. Проявлениям кандидоза предшествует колонизация пищеварительного канала и кожи сразу после рождения.
Признаки системного кандидоза у новорожденных неспецифические. Чаще это нарушение респираторной функции и апное (в 70% случаев) (J.N. van Anker et. al, 1995). Кроме того, обычно наблюдается нестабильность температуры тела, вздутие живота, непереносимость углеводов, высыпания, возбуждение или вялость. Так как симптомы неспецифические, то большинство больных предварительно лечат как при бактериальной инфекции. Диагноз инвазивного кандидоза можно подтвердить с помощью посевов, однако у новорожденных противогрибковую терапию начинают, если грибы выявлены в мазках крови, окрашенных по Граму, или в биологических жидкостях тела. Иногда ее назначают уже при наличии подозрительного высыпания