Лекція №1

ПРЕДМЕТ І ЗАВДАННЯ МЕДИЧНОЇ ГЕНЕТИКИ.

РОЛЬ СПАДКОВОСТІ В ПАТОЛОГІЇ ЛЮДИНИ

ПЛАН.

• Предмет та завдання медичної генетики.

• Значення генетики для медицини.

• Питома вага природженої та спадкової патології у структурі захворюваності й смертності.

• Роль спадковості та середовища у розвитку патології.

• Мінливість спадкових ознак як основа патології.

• Класифікація спадкової патології.

Генетика - наука, що вивчає закономірності спадковості та мінливості живих організмів. Походить від грецького слова, що означає народження, походження. Цю назву в 1906 році запропонував англійський вчений Г. Бетсон.

Медична генетика - наука, що вивчає роль спадковості і мінливості в патології людини, закономірності передачі з покоління в покоління спадкових хвороб, розробляє методи діагностики спадкової патології.

Клінічна генетика - це прикладний розділ медичної генетики, тобто застосування досягнень медичної генетики до медичних проблем у пацієнтів або в їх сім'ях.

Основні завдання медичної генетики.

• Вивчення спадкових хвороб і синдромів.

• Профілактика спадкових хвороб.

• Лікування спадкових хвороб та подовження життя людини.

Розділи медичної генетики

• Клінічна генетика

• Цитогенетика

• Молекулярна генетика

• Біохімічна генетика

• Популяційна генетика

• Генетика розвитку

• Імуногенетика

• Вивчення геному людини

Прогрес в розвитку медицини і суспільства привів до відносного зростання долі генетично обумовленої патології в структурі захворюваності та смертності населення. Людина стикається з новими факторами середовища, відчуває велике навантаження соціального і екологічного характеру (надлишок інформації,стреси,забруднення атмосфери). В той же час покращуються медичні технології, що змінює направленість і інтенсивність природного добору. І те і інше веде до додаткового прояву спадкової патології.

Відомо біля 4000 нозологічних форм спадкових хвороб, які пошкоджують усі органи, системи і функції організму. Лікар будь-якої спеціальності буде зустрічатися зі спадковою патологією.

Генетична освіта лікарів – одна з необхідних умов для діагностики, лікування і профілактики хвороб. Медична генетика розширює та поглиблює біологічне мислення лікаря. Через генетику лікар інтегрально розуміє всі стадії індивідуального розвитку ( від статевих клітин до старості і смерті) під кутом зору реалізації спадкової програми.

Довгий час спадкові хвороби не піддавались лікуванню,а єдиним методом профілактики була рекомендація утримання від дітонародження. Сучасна медична генетика володіє методами ранньої, досимптомної і навіть пренатальної доімплантаційної діагностики. Розуміння молекулярних механізмів патогенезу спадкових захворювань та медичні технології забезпечили успішне лікування деяких генетичних захворювань.

Частота природженої та спадкової патології у різні періоди онтогенезу

Репродуктивні втрати за рахунок хромосомних і геномних мутацій складають 50% від усіх зачать.

Втрата гамет починається з моменту овуляції. Запліднюється біля 90% яйцеклітин,10-15% з них не можуть імплантуватися.

Причиною 70-90% мимовільних викиднів на перших 2-4 тижнях вагітності є хромосомні та генні мутації.

До 20 тижнів вагітності хромосомні аномалії виявляються в 30% випадків

При вагітності 20-27 тижнів –у 4%випадків.

Таким чином, мимовільний викидень на ранніх стадіях розвитку вагітності розглядається як еволюційне «пристосування» або природній добір.

Біля 5 -5.5% дітей народжуються зі спадковими або вродженими хворобами.

Тип і розповсюдження спадкової патології у дітей

Тип патології	Розповсюдження, %
Генні хвороби (серед новонароджених)	1
Хромосомні хвороби (серед новонароджених)	0,5
Хвороби зі спадковою схильністю (серед дітей до 5 років)	3-3,5
Несумісність матері і плода (серед новонароджених)	0,4

Спадкові хвороби не є прерогативою лише дитячого віку. Хоча частота важких форм спадкової патології знижується за рахунок летальності в дитячому віці, в пубертатному періоді і пізніше з являються нові хвороби. Після 20-30 років починають проявлятися хвороби зі спадковою схильністю.

Хромосомні порушення у віці до 25 років зустрічаються з частотою 1,8 :1000, після 25 років - 2:1000, всього протягом життя-3,8:1000.

Моногенні порушення до 25 років діагностуються у 3,6 :1000, після 25 років у 16,4:1000, протягом життя - 20:1000.

Мультифакторні хвороби до 25 років зустрічаються у 46,4:1000, після 25 років у 600:1000, протягом життя у 646,4:1000. В ці розрахунки не ввійшли носії збалансованих транслокацій, мітохондріальні мутації.

Питома вага природженої та спадкової патології у структурі захворюваності й смертності.

30% перинатальної і неонатальної смертності обумовлено ПВР і спадковими хворобами з іншими проявами.

Аналіз причин дитячої смертності в цілому показує суттєве значення генетичних факторів.

Питома вага природженої та спадкової патології у структурі дитячої смертності в розвинутих країнах (за матеріалами ВООЗ)

Головні причини смерті у віці до 1 року	Доля серед померлих, %	Головні причини смерті у віці від 1 до 4 років	Доля серед померлих, %
Перинатальні фактори	28	Трагічні випадки	31
Вроджені і спадкові хвороби	25	Вроджені і спадкові хвороби	23
Синдром раптової смерті	22	Пухлини	16
Інфекції	9	Інфекції	11
Інші	6	Інші	6

Генотип кожної людини містить 5-10 потенційно дефектних генів, котрі передаються разом з нормальними генами.

Без сумніву доведена роль спадкової схильності у виникненні широко розповсюджених хвороб (ІХС, гіпертонічна хвороба, виразкова хвороба, псоріаз, бронхіальна астма та ін.). Відповідно, для лікування і профілактики цієї групи хвороб, які зустрічаються у практиці лікарів усіх спеціальностей необхідно знати механізми взаємодії середовищних і спадкових факторів у виникненні і розвитку хвороб.

Вплив спадковості і зовнішнього середовища на розвиток патологічних ознак.

Хвороба розвивається в результаті тісної взаємодії зовнішніх і внутрішніх факторів. Якщо внутрішні фактори спадково змінені, то виникає патологічний процес. Однак фактори внутрішнього середовища - це також результат взаємодії генетичних і середовищних факторів в онтогенезі, тому, що рівень гормонів в організмі, особливості обміну речовин, імунологічні реакції - визначаються функціонуванням відповідних генів або іншими словами генетичною конституцією.

З ГЕНЕТИЧНОЇ ТОЧКИ ЗОРУ УСІ ХВОРОБИ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СПІВВІДНОСНОГО ВПЛИВУ СПАДКОВИХ ТА СЕРЕДОВИЩНИХ ФАТКОРІВ В ЇХ РОЗВИТКУ ПОДІЛЯЮТЬСЯ НА З ГРУПИ: (Н.П. Бочков, 1997; С.І.Козлова і співавт, 1996)

1. Спадкові хвороби в яких патологічний вплив мутації, як етіологічного фактора практично не залежить від зовнішнього середовища. Останнє може тільки змінювати ступінь прояву симптомів хвороби та тяжкість її перебігу. До захворювань цієї групи відносяться хромосомні і генні спадкові хвороби з повним проявом або з 100 % пенентрантністю ( Пенентрантність- частота прояву гена, експресивність - ступінь фенотипового прояву гена). Наприклад: хвороба Дауна, нейрофіброматоз, гемофілія, ФКУ, муковісцидоз, ахондроплазія. Хвороба може проявлятися не обов'язково в дитячому віці, а в будь - якому віці у відповідності до часових закономірностей генної експресії (наприклад: середній вік початку хореї Гентінгтона - 38-40 років).

2. Хвороби зі спадковою схильністю - де мутації є етіологічним фактором, але для пенентрантності мутантних генів необхідний фактор зовнішнього середовища.

До таких захворювань відносять: деякі форми подагри, діабету, фармако- та екогенетичні хвороби, атеросклероз, гіпертонічну хворобу, туберкульоз, екзему, . псоріаз, виразкову хворобу.

3. В походженні хвороб 3-ї групи спадковість немає ніякого значення. Наприклад: травми, опіки, деякі інфекційні хвороби. Тут генетична конституція організму впливає на перебіг патологічних процесів (на видужання, на відновні процеси, компенсацію порушених функцій), (не всі люди чутливі до вірусу СНІДу, сифілісу).

Мінливість спадкових ознак як основа патології

До основних властивостей усіх живих організмів належать явища спадковості і мінливості.

Спадковість- здатність передавати з покоління в покоління генетичний матеріал.

З хромосомами ядра пов’язана ядерна, або хромосомна, спадковість. З мітохондріями – цитоплазматична, або позаядерна спадковість

Мінливість - здатність змінювати свої ознаки і властивості, пристосовуватись до умов середовища.

Розрізняють 2 форми мінливості:

1) неспадкову - коли зміни фенотипу обумовлені факторами зовнішнього середовища (модифікаційна мінливість). Більшість модифікацій є нестійкими, короткочасними; вони не передаються навіть наступному поколінню і часто зникають після того, як припинилася дія відповідного фактора. Так, під дією ультрафіолетових променів шкіра людини в людей темнішає, з'являється загар (у деяких лише почервоніння), який взимку поступово зникає. В альпіністів, які піднімаються в гори, під впливом зниження парціального тиску кисню в повітрі кількість еритроцитів у периферичній крові збільшується, а з поверненням у низину місцевість цей показник нормалізується.

2) спадкову мінливість при якій зміни фенотипу зумовлені змінами геному, тобто зумовлені мутаціями ( генотипова мінливість)

Спадкова мінливість поділяється на два основних види:

• комбінативну (рекомбінантну);

• мутаційну.

Під комбінтивною мінливістю розуміють виникнення нових поєднань генів, яких не було у батьків, за рахунок їх перегрупування в мейозі.

Мутаційна мінливість, тобто виникнення мутацій- це кількісні або якісні зміни генотипу організму, що передаються від клітини до клітини, і від покоління до покоління.

Мутації - раптові зміни генетичного апарату людини, які приводять до морфологічних, фізіологічних, біохімічних змін. (С. М. Гершензон).

Мутації класифікують за:

- змінами фенотипу,

- типами клітин в яких виникла мутація,

- змінами генотипу,

- причинами виникнення мутацій.

За фенотипічними проявами мутації розрізняють:

-морфологічні;

- фізіологічні;

- імунологічні;

- біохімічні.

Такі мутації приводять до порушення будови органів, зміни фізіологічних ознак, порушення обміну речовин, появи нових антигенів.

Мутації, що виникли в зародкових клітинах ведуть до розвитку повністю мутантного організму і передаються з покоління в покоління.

Соматичні мутації захоплюють певну ділянку організму в залежності від стадії онтогенезу і не передаються наступному поколінню через статеві клітини. Відомо, що мутації в соматичних клітинах збільшують кількість злоякісних новоутворень, скорочують тривалість життя.

Класифікація мутацій за характером зміни генотипу

- генні,

- хромосомні,

- геномні.

Генні мутації пов'язані зі зміною внутрішньої структури окремих генів. На молекулярному рівні механізми генних мутацій можуть бути слідуючими:

• заміна окремих нуклеотидів в ланцюгу ДНК,

• випадіння або вставки нуклеотидів або їх груп,

• перестановки нуклеотидів всередині гена.

Хромосомні мутації - структурні перебудови однієї або декількох хромосом, пов'язані з втратою або дуплікацією їх ділянок, зміною положення ділянок в хромосомі (інверсія) або переносом їх в іншу хромосому (транслокації).

Зміна числа хромосом в наборі, що не супроводжується зміною їх структури називається ГЕНОМНИМИ МУТАЦІЯМИ. Це може бути зміни числа гаплоїдних хромосомних наборів (46+23=69) або нестача чи надлишок окремих хромосом (47, XXY, 45, ХО). Геномні мутації супроводжуються змінами фенотипу і призводять до мимовільних викиднів або хромосомної хвороби.

. За причинами виникнення мутації поділяють на спонтанні та індуковані.

Спонтанні мутації виникають при звичайних фізіологічних станах організму без додаткової дії факторів зовнішнього середовища.

СПОНТАННИЙ МУТАГЕНЕЗ є невід'ємною характеристикою живого організму. Спадкові хвороби обумовлені спадковими мутаціями відносяться до групи спорадичних (поодиноких в сім'ї) і не можуть бути передбачені в той же час вони будуть передаватися в ряді послідовних поколінь. Мутації de novo випадкові для кожного гена і порівняно рідкі (порядку 1x10-⁶). В медичній генетиці розроблені спеціальні методи вираховування частити спонтанних генних мутацій. Різні фактори зовнішнього і внутрішнього середовища можуть підвищувати частоту таких мутацій.

Індукованими мутаціями називаються мутації, які виникли під впливом різних факторів зовнішнього середовища. В залежності від цих факторів розрізняють:

• Фізичний.

• Хімічний.

• Біологічний мутагенез.

До фізичних факторів відносяться: випромінювання, вібрації, температурна дія, УЗД. Високою генетичною ефективністю володіє багато хімічних речовин: цитостатичні, протипухлинні антибіотики (аміноптерин, метотрексат, меркаптопурин, імуран, фторурацил). Гормональні: естрадіол, прогестерон, оральні контрацептиви. Протисудомні препарати - барбітурати. Суміш для наркозів.

Біологічні фактори мутагенезу: віруси (вітряна віспа, кір, краснуха, вірус простого герпеса, живі вакцини).

Спадкові хвороби- це хвороби які виникають внаслідок пошкодження генетичної інформації. Термін спадкові хвороби неадекватний терміну вроджені хвороби.

Під вродженими хворобами розуміють такі стани, які існують вже при народженні дитини.

Класифікація спадкових хвороб

І. Хромосомні хвороби

Хромосомні хвороби - в їх основі лежить числові і структурні аберації хромосом. При цьому порушується порядок розміщення і змінюється кількість багатьох сотень і навіть тисяч генів.

Числові: - Хвороба Дауна (трисомія 21), хвороба Патау (трисомія 13) с-м Шерешевського-Тернера 45, ХО

Структурні: - Синдом Лежена (делеція короткого плеча 5-ї хромосоми,с-м кошачого крику)

ІІ. ГЕННІ ХВОРОБИ-хвороби, які викликані генними мутаціями, що ведуть до змін порядку нуклеотидів в молекулі ДНК, що

веде до зміни амінокислотної послідовності в білку, який кодується даним геном.

Синдром Марфана, хвороба Реклінхаузена, хвороба Коновалова-Вільсона, адреногеніталіний синдром, муковісцидоз, ФКУ.

III Хвороби зі спадковою схильністю можуть бути моногенними та полігенними. На реалізацію патологічної ознаки діє фактор зовнішнього середовища.

ІV. Генетичні хвороби соматичних клітин – виділені в окрему групу спадкової патології недавно. Причиною є наявність хромосомних перебудов в клітинах, які викликають активізацію онкогенів Прикладом таких захворювань є ретинобластома, пухлина Вільмса.

V. Хвороби несумісності матері і плода за антигенами АВО, Rh. Хвороба виникає в результаті імунологічної реакції резус-негативної групи крові матері на резус-позитивний алель плода, який він успадкував від батька. Найбільш типовим і добре вивченим захворюванням цієї групи є гемолітична хвороба новонароджених, яка виникає в результаті несумісності мами і плода за Rh антигеном.

VI.Мітохондріальні хвороби Методи медичної генетики.

Діагностика спадкових захворювань у різний час ґрунтувалась на:

- клінічному аналізі: синдромологічний аналіз, клініко-генеалогічний аналіз;

- специфічних методах лабораторної генетичної діагностики

- параклінічних лабораторних і інструментальних методах

В діагностиці спадкових захворювань критичне значення за точністю мають лабораторнії генетичні аналізи: цитогенетичні, біохімічні, молекулярно- генетичні .

1. Цитогенетичний метод.

Цитогенетичний метод дає можливість вивчити будову хромосом і каріотип людини в цілому.

Сукупність кількісних і якісних морфологічних ознак хромосомного набору позначається терміном каріотип, запропонований вперше в 1924 році Левітським Г. А.

Каріотип людини найчастіше досліджують у лімфоцитах периферичної крові, амніональну рідину, кусочки тканини (можна кістковий мозок, клітини, хоріона).

Найчастіше об’єктом дослідження є культура лімфоцитів периферійної крові людини на стадії метафази. Для цього 1-2 мл. венозної крові поміщають у спеціальне поживне середовище з фітогемаглютиніном (білок бобових рослин), який стимулює (мітоз) поділ одного з видів лейкоцитів - лімфоцитів. Витримують 48-72 години у термостаті, за дві години до кінця інкубації додають колхіцин, який зупиняє поділ лімфоцитів на стадії метафази та гіпотонічний розчин KCL , у якому клітини збільшуються в об'ємі, а хромосоми з області екватора розподіляються по всій клітині. В подальшому фіксують та наносять рідину на чисте предметне скло. Препарат фарбують ядерними барвниками і вивчають у світловому мікроскопі з імерсійним збільшенням.

Рутинні методи пофарбування хромосом застосовують для групової ідентифікації хромосом. Для вивчення структурних перебудов використовують диференційні методи фарбування: G-, Q-, R-, C- методи. У кожного з них є кілька модифікацій з огляду на техніку виконання.

Цитогенетичні методи в клінічній практиці застосовують не лише для діагностики хромосомних захворювань, але і при деяких вроджених станах, повязаних з підвищеною ламкістю хромосом (анемія Фанконі, синдром Блюма, атаксія і телеангіектазії та інші), для діагностики онкологічних захворювань, так як майже при 85% пухлин спастерігаються аномалії хромосомного набору.

При цитогенетичному обстеженні для того щоб відповісти на питання чи нормальний хромосомний набір чи є якась патологія, істотне значення має правильний відбір метафазних пластинок. Це є: цілісність метафазної пластинки, відсутність взаємних накладань однієї хромосоми на іншу,розрізненість метафазних пластинок одна від одної. Усі 23 пари хромосом мають неоднорідну лінійну структуру, що виявляється в різному зафарбуванні їх ділянок по довжині, це забезпечує їх ідентифікацію не лише в нормальному, збалансованому наборі, але і при багатьох структурних хромосомних перебудовах. Необхідно врахувати і хромосомний поліморфізм. Для поліморфізму хромосом людини характерним є присутність варіанту зміни хромосоми у всіх клітинах, його передача як простої менделюючої ознаки від батьків до дітей, відсутність видимого фенотипічного ефекту.

Єдина номенклатура позначень хромосом була прийнята на Парижській конференції (1971). Згідно неї плечі хромосом "р" (коротке плече) і "q " ( довге плече), поділяються на райони , а райони на cегменти-ділянки хромосом, що чітко відрізняються від сусідніх за інтенсивністю зафарбування. Райони і сегменти нумерують арабськими цифрами від центромери до теломери окремо для кожного плеча. Н; символ 1 р 22 означає другий сегмент в другому районі короткого плеча аутосоми 1.

Лікар повинен знати і розуміти записи як нормальних так і анормальних каріотипів. Для цього існують наступні правила:

- Спочатку вказують загальну кількість хромосом.

• Потім склад статевих хромосом.

• При запису хромосомних аномалій першими записують аномалії статевих хромосом, потім аутосом, які перераховуються в порядку хромосомних номерів.

Наприклад: 46, ХХ - нормальний жіночий каріотип, 46, ХУ - нормальний чоловічий каріотип, 47, ХХУ - синдром Клайнфельтера.

• Додаткову аутосому позначають відповідним номером і знаком "+".

Наприклад: 47,ХУ+ 21 хлопчик з трисомією 21 (синдром Дауна).

- Втрату цілої хромосоми або її ділянки - відповідно знаком "-".

Наприклад: 45,ХУ,_-­21 чоловічий каріотип з моносомією за 21 хромосомою.

46,ХУ, del 5 Р - делеція короткого плеча 5 хромосоми (синдром "кошачого крику").

• Транслокацію позначають латинською буквою t, з розшифровкою в дужках задіяних хромосом.

Наприклад: 46, XX t (14,21) - жінка носій збалансованої транслокації 14/21.

• Присутність більше чим однієї клітинної лінії (мозаїцизм) позначається позначкою дробу. Наприклад: 45,ХО/ 46,XX - мозаїк синдрому Шеришевського - Тернера.

Покази до цитогенетичного методу:

1. Підозра на хромосомну хворобу.

2. Наявність у дитини ВВР, що не відносяться до генного синдрому.

3. Батьки зі звичним невиношуванням, мертвонародженням, або народження дітей з ПВР.

4. Порушення репродуктивної функції незрозумілого генезу (первинна аменорея, безплідний шлюб).

5. Суттєва затримка розумового і фізичного розвитку.

6. Лейкози.

7. Оцінка мутагених дій.