Грибковые заболевания слизистой оболочки полости рта у детей.
В настоящее время грибы занимают одно из ведущих мест среди возбудителей инфекционных осложнений в клиниках различного профиля. В мире ежегодно регистрируется около двух миллионов больных микозами, среди которых смертность составляет 0,1%. Кроме того , 20% населения являются носителями дрожжеподобного гриба(З.Ф. Кривенко с соавт., 1989; Г.И. Суколин, 1997; A. Bueciero et al.1989).
Значимость роли микозов в патологии человека определяется (А.В. Руденко, Э.З. Коваль, 1999) распространенностью во всем мире, их необычайной частотой (выше, чем у всех остальных инфекционных заболеваний), этиологической и нозологической гетерогенностью (патологические изменения в диапазоне от поверхностных и безвредных до тяжелых и опасных для жизни), терапевтической устойчивостью (в частности из-за того, что микозы в большинстве случаев развиваются вторично, на патологической базе основного заболевания), склонностью к рецидивам, так как их повсеместная распространенность обусловлена наличием более или менее постоянного риска заражения.
Заболеваемость микозами в Украине резко возросла в последние годы и имеет тенденцию к ещё большему росту.
Опасность микозов не ограничивается поражением кожи и слизистых. Летальность при глубоких микозах достигает 86% (Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, 1997). В 70-х годах смертность при септицемии, вызванной, грибами рода Candida, в течение первого месяца составила 70-80%, в последние годы этот показатель снизился, но остается высоким, составляя и в настоящее время около 40%.
Из 69 тыс. описанных, и изученных видов грибов. возбудителями заболеваний человека признаны 400 грибковых инфектантов (С.А.Бурова., 1998). Заражение обычно происходит распространяемыми по воздуху спорами и клетками грибов, а также контактным путем от человека человеку и животного - человеку. Гормональные, нарушения, изменения углеводного обмена способствуют повышению восприимчивости организма к инфицированию и развитию микозов. Оппортунистическне грибы обладают значительно более низкой степенью инвазивности, чем условно-патогенные бактерии, и для развития инфекции нарушение защитных сил организма является существенным, особенно это касается состояния клеточного иммунитета, так как формирующиеся антитела не способны проникать к местам обычной локализации грибной инфекции.
Следует учитывать, что микотические заболевания включают в себя не только обыкновенные микозы (инвазивные грибные заболевания), но и аллергии (микоаллергозы), а также интоксикации токсинами грибов (микотоксикозы, мицетизм).
Среди микотических инфекций одно из ведущих мест занимает кандидоз. Кандидоз (кандидомикоз, монилиаз, бластомикоз, молочница и др.) - инфекционное заболивание человека, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Это давно известное заболевание из "современных болезней цивилизации" в том числе "болезней от лечения", относящихся к группе нозокомиальных инфекций.
Как нозологическая форма заболевание впервые описано в 1839 году Лангенбеком (В. Langenbeck). Уже с середины прошлого столетия ведется их планомерное исследование. В 1853 году Робин (Robin) охарактеризовал грибы рода Candida, н к настоящему времени кандидоз изучен достаточно полно.
Заболеваемость им, как и другими микозами, растет во всем мире. Это связано с широким применением антибактериальных препаратов, гормональные средств, в том числе оральных контрацептивов, цитостатиков. Kpомe того, в настоящее время увеличился спектр заболеваний, создающих благоприятный фон для развития кандидоза: заболевания кроветворных органов, дисгормонозы, нарушения функции пищеварительной системы, радиационные поражения, злокачественные новообразования, ВИЧ-инфекция, иммунодефицитные состояния и др. Развитию кандидоза способствуют определенные физиологические состояния (беременность) и такой биологический фактор, как возраст (Степанова Ж.В., 1996; Fresch H.et al., 1992).
На долю кандидоза приходится 1/3 заболеваний слизистой оболочки полости рта СОПР. Особенно интенсивно возросла частота грибковых заболеваний у новорожденных и детей раннего возраста. Так, по данным Г.А. Самсыгиной (1995), Е.В. Прониной (1996) удельный вес микозов достигает 15% всех инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных, причем в большинстве случаев речь идет о кандидозе, обусловленном в 90-96% случаев грибами рода Candida.
В настоящее время изменилась структура течения кандидоза: если ранее регистрировались, главным образом, легкие случаи заболевания, преимущественно молочница у детей, то сейчас значительно распространены тяжелые висцеральные и генерализованные формы. Это соответствует мнению некоторых зарубежных авторов, которые еще в шестидесятые годы рассматривали кандидоз как болезнь, будущего. По данным А.В. Шумского (1999) доля кандидоза увеличилась среди других нозологий СОПР с 9% в 1980 г до 63% в 1996 г. По данным Р.Н. Ребровой (1989), С.А, Бурковой, Н.Н.Бирюковой (1994) частота распространения грибковой флоры среди практически здоровых лиц с 1952 г по 1994 г увеличилась от 5,77% до 52,6%.
Этиология. Возбудители кандидоза относятся к дрожжеподобным грибам рода Candida, семейство Cryptococcaceae и включает 134 (196 по данным Золотухина Н.С. с соавт, 1999) вида, из них со слизистых оболочек человека высевают 27 видов. Этиологическим агентом заболеваний наиболее часто выступают (в убывающем порядке): Candida alb., tropicalis, pseudotropicalis, crusei и некоторые другие. Еще 10-15 лет назад на долю Candida alb., как возбудителя кандидоза, приходилось до 95%, в последние 2-3 года - 54-62%. Чаще всего возбудителями являются: Candida alb. (55,5-93,6%) и Candida intermedia (22,2%), реже Candida crusei (10,6%), Candida tropicalis (5%),Candida paratropicalis (2%), Candida torulopsis, Candida ketur, Candida quilliermondii, Candida lusitanial - около 3% (С.А.Бурова, Г.В. Воинова, 1987; С.А.Бурова с соавт., 1994,1997). По данным Г.В. Бекетовой с соавт. (2000) наиболее патогенный для человека вид - Candida alb., затем (особенно для детей) - Candida tropicalis, в меньшей мере - Candida krusei, Candida quilliermondii, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea.
От истинных дрожжей грибы рода Candida отличаются отсутствием аскоспор (размножаются почкованием), а от других родов криптококковых - способностью к формированию нитчатой фазы - псевдомицелия. Он представляет собой цепочки из удлиненньх клеток, каждая из которых имеет собственную клеточную стенку. У этих грибов описан также и истинный мицелий, когда клеточная стенка отдельных дрожжевых клеток служит родовым признаком кандида. Дрожжеподобные грибы-аэробы. Для их питания из азотистых веществ используются белки, пептоны, аминокислоты, хорошей средой для их роста являются кровяные и сывороточные среды, гидролизаты дрожжей. Наиболее распространенными средами для выращивания этих грибов являются среда Сабуро, пивное сусло-агар и жидкая среда Сабуро. Из углеводов грибы: потребляют глюкозу, левулозу.
Кандидозные грибы (в культуре) довольно устойчивы к воздействию факторов внешней среды, что обеспечивает им широкую распространенность (В.А. Филин с соавт., 1998), сохраняют жизнеспособность в высушенном состоянии, а также после многократного замораживания и оттаивания. Наиболее благоприятной температурой для культивирования является +30°С - +37°С, при повышении температуры до +40°С отмечается задержка роста, при температуре +50°С происходит отмирание, а кипячение убивает грибы. Оптимальной для роста грибов является среда с рН 6,0-6,5, хотя отмечается способность длительного пребывания в кислых средах (рН 2,5-3,0) (М. А. Гольберг, А. Л. Машкиллейсон, 1997). Микроорганизмы гибнут и при воздействии химических веществ (2-5% растворов фенола и формалина, хлорамина, лизола, перманганата калия в больших разведениях, органических красителей и др.). Жизнеспособность грибов Candida подавляется многими антибиотиками, к числу которых относятся кандидин, трихомицин, флавомицин, нистатин, леворин, амфотерицин В и ряд других.
Антигенный состав грибов довольно сложен, они являются полноценными антигенами, и в ответ на них в организме развивается гиперчувствительность замедленного типа и вырабатываются специфические антитела.
Грибы рода Candida входят в состав нормальной микрофлоры организма и сапрофитируют на коже и ее придатках, слизистых оболочках полости рта, бронхо-легочной системы, желудочно-кишечного тракта, половых органов. Грибы рода Candida можно рассматривать в 3-х аспектах, как:
1). составляющие нормальной микрофлоры слизистых оболочек полости рта, кишечника;
2) возбудителя кандидоза;
3) участники микробных ассоциаций при бактериальных и вирусных инфекциях.
Отмечена высокая частота носительства этих грибов (на СОПР - 46-52%, во влагалище - 12,7%, особенно в последней трети беременности - до 38-86%, в фекалиях - до 80% (Ю.Г. Друпп, 1999). По данным отдельных исследователей носительство грибов Candida связано исключительно с пребыванием их на слизистых оболочках, главным образом ЖКТ. Они не являются нормальным компонентом микрофлоры кожи, а она загрязняется ими из внешней среды (Р.Н.Реброва 1989). Одновременно. Л.Б. Дайняк с соавт. (1985) считают, что в норме в ротовой полости и миндалинах не должно быть грибковой флоры. Из мочи н мокроты практически здоровых людей грибы, как правило, не выделяются (З.О. Караев с соавт., 1988).
В последние десятилетия регистрируется рост кандидоносительства, источником могут быть люди, больные кандидозом или кандидоносители. Имеются профессиональные кандндозы у работников фруктово-консервной промышленности, заводов, выпускающих антибиотики, а также гидролизно-дрожжевых производств, где в качестве кормового белка применяются грибы рода Candida. Эти грибы обнаруживаются на многих предметах внешней среды и продуктах питания (фрукты, творожные сырки, мороженое н др.). Они относятся к условно патогенным мнкроорганизмам, их вирулентность для человека колеблется в широких пределах, a способность к болезнетворному действию зависит от состояния макроорганизма. В целом форма сосуществования грибов рода Candida у человека зависит от:
1) состояния макрорганизма;
2) количества грибов;
3) степени их патогенностн;
4) длительности кандидоносительства (К.Н.), которое бывает:
а) транзнторным (несколько дней);
б) кратковременным (3-4 недели);
в) длительным (до 3-х месяцев);
г) хроническим.
Транзиторное КН не имеет клинического значения. Кратковременное КН может завершиться освобождением организма от грибов (у клинически здоровых детей и подростков). При длительном КН грибы включаются в микробные ассоциации и влияют на другие микробы и организм человека, способствуя обострению хронических бактериальных заболеваний и отягощая их течение. У этих людей может развитъся кандидоз. Хроническое КН чаще встречается у людей с пониженной иммунной активностью, при хронических соматических заболеваниях. Оно бывает рецидивирующим и непрерывным.
Инфицированию способствуют многочисленные экзо- и эндогенные условия, а также вирулентность возбудителя. Из экзогенных факторов решающее значение имеет повышение температуры и влажности окружающей среды, травма кожи и слизистых оболочек, приводящие к мацерации, десквамации эпителия и последующей инвазии грибов, нерациональный гигиенический режим, увеличение содержания в воздухе спор грибов. Перегревание, повышенная влажность атмосферного воздуха изменяют физиологическое состояние водно-липидной мантии кожи, повышают ее проницаемость и снижают рН верхней части рогового слоя, способствуя проникновению дрожжеподобных грибов. Присоединяющиеся травмы создают условия для повторного проникновения возбудителя и формирования сенсибилизации, что особенно проявляется при недостаточном уходе и погрешностях в питании. В полости рта. имеются все условия для перехода условно-патогенного гриба в патогенное состояние: плохое гигиеническое состояние, некачественные пломбы, ортодонтические и ортопедические конструкции, зубной налет и зубные отложения, сухость, снижение уровня Ig А и др.
Эндогенные патогенетические факторы, которые снижают сопротивляемость организма, еще более многочисленны: болезни обмена веществ (сахарный диабет, диспротеинемия, ожирение, хронические инфекционные процессы, заболевания крови, нейроэндокринной системы (вегетодистония, микседема, тиреотоксикоз, синдром Иценко-Кушинга, дисбаланс половых гормонов), гиповитаминозы (особенно B2, B6, B12, К) и дисбактериоз при желудочно-кишечной патологии (ферментная недостаточность ЖКТ) (Л.А. Иванова с соавт., 1989), ВИЧ-инфекция, иммунодефицитные состояния. У детей первого года жизни значительная роль в патогенезе кандидоза принадлежит снижению активности сывороточной фунгистазы крови (которая угнетает жизнедеятельность дрожжевой флоры), а также физиологической недостаточности слюноотделения и сниженной противодрожжевой активности лизоцима слюны. Развитию молочинцы у новорожденных способствуют частые срыгивания с забросом кислого содержимого желудка в ротовую полость, что создает благоприятную среду для роста Candida albicans. Следует отметить, что широкое использование антибиотиков, глюкокортикоидов, цитостатиков, иммуносупрессантов, антидиабетических средств, использование новых антагонистов Н2 - рецепторов (В.Д. Трифонов, Е.С. Эйберман 1994), лучевая терапия и диагностика увеличили в последние годы заболеваемость кандидозом, особенно у детей и лиц пожилого возраста. Причем из-за возрастных дефектов иммунной системы у них зачастую развивается не только поражение кожи и слизистых оболочек, но и системные, висцеральные формы заболевания. Провоцирующими факторами являются: употребление наркотиков, алкоголя, лучевые воздействия.
К факторам риска относятся свойства грибов, которые обеспечивают их патогенность (Р.Н. Реброва 1989). Автор считает, что чаще всего кандидоз развивается у детей, причем частота висцеральных форм возросла.
Кандидоз относится к вторичным (оппортунистическим) микозам. О.З. Караев с соавт. (1987) сгруппировали факторы риска развития кандидозной инфекции (КИ) у детей так:
1) физиологические состояния (новорожденность, отсутствие МФ-антагонистов);
2) локальные причины (потливость, поверхность ран, ожоги, наличие ортодонтических пластинок, зубных протезов, нарушения окклюзии);
3) болезни обмена веществ и эндокринопатии (гипопаратиреоз, сахарный диабет, гипотиреоз, гипо- и гиперкортицизм; полиэндокринопатии, синдром Кушинга, ожирение, энтеропатический акродерматит, гиперазотемия, дефицит цинка, железа;
4) истощающие болезни (тяжелые дистрофии, инфекционные болезни, опухоли, болезни системы крови);
5) иммунодефицтные состояния (первичные н вторичные, селективный дефицит IgA);
6) химио- и лучевая терапия (антибиотики- наиболее частый ятрогенный фактор, кортикостероиды, иммуносупрессоры, цитостатики, рентгено- и радиотерапия);
7) объемные и повторные оперативные вмешательства;
8) дисбактериоз (О.К. Хмельницкий, Р.Л. Быков 1988).
Следует отметить, что при огромном количестве факторов риска кандидоз почти всегда развивается в результате изменений в механизмах клеточного иммунитета на уровне слизистой оболочки, а те под влиянием изменения факторов врожденного и гуморального иммунитета. Клеточный иммунный ответ коррелирует с устойчивостью к кандидозу, слизистых (В.И. Заболотная; И.Н. Анискова, М.А. Гомберг, 2000).
Первая встреча человека с этими грибами происходит в раннем детстве, иногда в первые часы и дни жизни. Принимая во внимание частоту урогенитального кандидоза (от 14 до 51% по данным различных авторов), можно предполагать возможность инфицирования при прохождении через родовые пути матери, а особенно в случае иммунодефицитных состояний у новорожденных, асфиксии. Возможно внутриутробное инфицирование плода. Это связано со способностью грибов проходить через неповрежденные оболочки плодного яйца. Снижение резистентности сосудистой стенки, повышение в организме уровня стрептогиалуронидазы являются факторами, которые усиливают проницаемость тканей и способствуют передаче кандид от матери к плоду, так как генитальный кандидоз встречается у 40% женщин (Г.Н.Буслаева 1997). Заражение новорожденного ребенка происходит от матери (через кожу сосков, при кормлении, через поцелуи), а также от медицинского персонала роддомов и больниц и через предметы ухода (соски, пеленки, клеенки, пеленальники), оборудование, манипуляции (парентеральное питание, катетеризация сосудов (Р.Н. Реброва 1989).
Источником кандидозной инфекции, кроме носителей и| больных кандидозом, могут быть домашняя птица и молодняк животных (ягнята, телята, котята). Кандиды могут попадать в организм маленьких детей с игрушками, посудой, едой (П.Н. Кашкин, В.В. Лисин 1983) и водой. Высокая распространенность грибов выявлена на сыром мясе (28,8%), в молочных продуктах, в том числе в мороженом и детских сырках (78%). Квашеные овощи, свежие фрукты и овощи, особенно при долговременном хранении в неблагоприятных условиях также контаминированы большим количеством грибов (З.О. Караев с соавт., 1987). В настоящее время закономерности кандидозной инфекции изучены недостаточно (З.О. Караев 1987).
Сезонность кандидоза не отмечается. В то же время M.B. Ивериели, Н.О. Абашидзе (1999) установлено, что заболеваемость чаще всего возникает весной (38,4%), реже всего - летом. Рост заболеваемости зимой и осенью исследователи объясняют увеличением частоты острых инфекций верхних дыхательных путей и как результат нерациональной антибиотикотерапии, а весной - недостатком витаминов и ослаблением иммунных сил организма.
Патогенез. В связи с тем, что грибы рода Candida широко представлены в нормальной микрофлоре и относятся к условно-патогенным возбудителям, для возникновения заболевания необходима создание таких условий и обстоятельств, которые привели бы к срыву регуляторных процессов, обеспечивающих нормальные формы симбиоза макро- и микроорганизма (И.В. Давыдовский 1962). Кандидоз рассматривается преимущественно как эндогенное заболевание, аутоинфекция, которая возникает за счет собственной флоры (верхнего отдела пищеварительного тракта, наружных половых органов и мочевыводящих путей); допускается развитие кандидоза и как экзогенной инфекции.
Носительство грибов Candida существует благодаря определенному динамическому равновесию в системе макроорганизм-микроорганизм, при котором не происходит проникновение грибов в ткани хозяина. Нарушение этого равновесия, ведущее к активизации грибов, зависит исключительно от сдвигов в организме хозяина. Решающее патогенетическое значение имеют фоновые состояния: ранний детский и старческий возраст больных, нарушения питания н обмена веществ, особенно углеводного, гипопаратиреоз, гипотиреоз, гипо- и гиперкортицизм, гиповитаминоз (С, В2, В6), недоразвитие тимуса, ожирение, злокачественные гемопатии, диспротеинемии, гепатопатии, нарушение клеточного и гуморального иммунитета, прием оральных контрацептивов, применение лучевой терапии, инфицирование при катетеризации сосудов, длительное парентеральное питание, нарушение нормального биоценоза при тяжелых травмах, ожогах. Способствует развитию кандидоза туберкулезная, вирусная, стафилакокковые инфекции, онкологические заболевания, СПИД (Г.И. Суколин 1997; А.М. Порошин 1998), изменения состава крови при заболеваниях кроветворных органов и лучевом воздействии, специфическая и неспецифическая сенсибилизация организма, имеет значение и понижение барьерных функций эпителия под влиянием различных факторов.
Несовершенство физиологических функций и нередко разнообразные скрытые иммунодефицитные состояния у детей раннего возраста определяют большую частоту висцерального кандидоза; страдают преимущественно недоношенные дети. Доказана роль витаминной недостаточности в развитии кандидоза у детей раннего возраста, при этом ведущая роль отводится витаминам группы В, которые значительно истощаются при развитии дисбактериоза, например, вследствие применения антибиотиков широкого спектра действия.
Активизации кандидоинфекции, которое способствует гипергликемическое состояние при диабете, благодаря гликогенофилии дрожжеподобных грибов. Не исключается индуцирующее влияние на развитие кандидоза гипергликемии, которое может появиться у ослабленных больных при вливании им растворов глюкозы в больших дозах.
Развитие кандидозных поражений, при заболеваниях органов кроветворения объясняется значительным снижением количества лейкоцитов и ослаблением клеточных реакций иммунитета в отношении аутофлоры.
Взаимодействие организма человека - и грибов рода Candida начинается с момента адгезии грибов к слизистым оболочкам с последующей их колонизацией. Candida alb., самый патогенный представитель рода Candida для человека, обладает и наиболее выраженной адгезией к эпителиоцитам. Типично прикрепление грибов Candida к слизистым оболочкам, выстланным неороговевающим или слабо ороговевающим. эпителием (ротовая полость, пищевод, влагалище). Электронномикроскопическим исследованием показано, что связывающиеся с поверхностью эпителиальных клеток грибы вступают в сложные конкурирующие взаимоотношения с эндогенной флорой. Адгезию грибов усиливают антибиотики и кортикостероидные препараты. Процесс адгезии грибов Candida контролируется иммунной системой хозяина, и в частности, секреторный IgA тормозит их адгезию. Полагают, что на стадии прикрепления и колонизации грибы Candida, не повреждая эпителий, могут вызывать патологические изменения в подлежащих тканях и в организме в целом за счет метаболических токсинов, продуцируемых грибами. Следующая стадия - инвазия грибов Candida в эпителий, и возникающие тканевые реакции служат наиболее характерными признаками кандидоза, принципиально отличающими его от носительства грибов. К факторам агрессии, способствующим проникновению возбудителя в ткани, относится большой спектр протеолитических ферментов, в том числе фосфолипазы, разрушающие клеточные мембраны. Однако проникновение гриба в эпителий состоится лишь в том случае, если он преодолеет тканевые антиферментные системы эпителия. При внедрении грибов Candida в подлежащие ткани происходит трансформация фазы грибов с формированием нитей псевдомицелия, который и осуществляет инвазивный рост. В очагах выявляются две фазы гриба: дрожжеподобная, которая коррелирует in vivo с сапрофитным существованием, и фаза псевдомицелия; возникновение которой коррелирует с начальными клиническими проявлениями кандидоза. Реакции соединительной ткани на внедрение грибов, преодолевших эпителиальный барьер, опосредованы разнообразными клеточными и гуморальными защитными механизмами. Из клеточных элементов наибольшее значение имеют нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. Нормальные нейтрофилы располагают фунгицидными системами (лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин, катионные белки, перекись водорода и др.) и способны к активному захвату и уничтожению грибов рода Candida. Любые состояния, приводящие к лейкопении или неполноценности нейтрофилов, могут способствовать кандидозу и ускоряют распространение возбудителя в организме. Макрофаги путем фагоцитоза обладают некоторой способностью сдерживать начальный рост клеток Candida, но эта способность, в конечном итоге, не играет существенной роли в борьбе с кандидоинфекцией. Роль лимфоцитов, чрезвычайно важна в регуляции и координации иммунного ответа при кандидозе. Сенсибилизированные антигенами Candida лимфоциты выделяют ряд лимфокинов, контролирующих течение клеточных реакций, в частности, функцию макрофагов. Однако этот процесс может нарушаться при кандндозе, и в ответ на воздействие специфических антигенов лимфоциты оказываются неспособными к бласттрансформации при сохранении реакции на неспецифические митогены.
Таким образом, грибы рода Candida, особенно Candida albicans, обладают всеми признаками патогенного микроорганизма: они фиксируются на слизистых оболочках, колонизируют и пенетрируют их, способны к размножению и росту в макроорганизме. Однако, реализация патогенного потенциала грибов Candida может происходить только в условиях нарушенного (генетически обусловленного или приобретенного) иммунитета макроорганизма. Персистируя внутри клеткн эпителия (относятся к эпидермомикозам) и размножаясь в них, грибы, окруженные микрокапсулой, защищены от лекарственного воздействия, что является порой причиной неэффективности лечения и объясняет упорное хроническое, и рецидивирующее течение, резистентное к проводимой терапии. Глубина их внедрения в эпителий может достигать базального слоя, морфологически неизмененные клетки гриба способны существовать длительное время. Необходимо назвать еще один важный патогенетический аспект - синергизм грибов рода Candida в микробных ассоциациях при бактериальных, вирусных инфекциях и других заболеваниях негрнбковой этиологии. При применении, и особенно перегрузке макроорганизма антибиотиками могут создаваться прочные ассоциации Candida с устойчивой или зависимой от антибиотиков патогeнной микрофлоpoй. Haиболее тяжелые поражения возникают при формировании патогенной ассоциации грибов Candida со стафилокком. В большинстве клинических случаях кандидоз не является мононнфекцией, в соскобах нередко обнаруживается Leptotrix, грибы рода Geotrichum, Aspergillus.
Существует более ста штаммов Candida alb., проявляющих значительное биотипическое несходство. Определено, что ряд факторов грибковой вирулентности, таких как внеклеточные белки, фосфолипиды, кислые метаболиты и другие экзотоксины, могут обладать шокогенным потенциалом (А.М. Порошин, 1998).