23. Конституция, ее маркеры и соматическая патология.

Выделяют относительные и абсолютные конституциональные маркеры. Для абсолютных наличие или отсутствие устанавливается объективно и достоверно (антигены гистосовместимости, пальцевые узоры, доминирующая рука, группы крови и т.д.). Относительные маркеры — предмет условных экспертных оценок (таковы тип темперамента, соматотип). История учения о конституции начиналась с оценок ее макроанатомических, внешних маркеров.

Классические исследования в области конституционологии нащупали корреляцию между соматотипом и частотой встречаемости тех или иных заболеваний. Важнейшим серологическим маркером конституции является гаплотип системы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Белки ГКГС кодируются в коротком плече 6-й хромосомы. Это высокополиморфные мембранные гликопротеиды, участвующие в маркировке собственных клеток и распознании «своего» во время иммунологических межклеточных взаимодействий.

Итак, набор антигенов ГКГС определяет репертуар и интенсивность иммунных ответов индивида, так как его белки участвуют в формировании единиц, распознаваемых Т-клеточными рецепторами, отвечающими на экзогенные и эндогенные антигены. Подобным образом целый ряд неиммунопатологических болезней или нарушений, иммунологическая природа которых не доказана, неравновесно сцеплен с различными антигенами ГКГС (X. Матей, 1984). Отметим, что тот или иной гаплотип ГКГС не делает еще неизбежным определенное аутоиммунное заболевание, поскольку требуется запускающая его причина, часто в виде какой-то экзогенной антигенной провокации. Далеко не всегда это инфекция. Носители того или иного аллеломорфного варианта могут отличаться по достаточно большому спектру реактивных ответов на различные воздействия. В настоящее время, благодаря успехам молекулярной генетики и иммунологии стало возможным конкретизировать механизмы конституциональной предрасположенности к различным формам патологии, что и демонстрируют упомянутые выше примеры.

Но, несмотря на все возможности, предоставляемые молекулярными методами, при изучении взаимосвязей между патологией и конституцией остаются весьма актуальными некоторые индивидуальные признаки, определяемые простым физикальным осмотром и известные медицине и криминалистике в течение многих лет. Это доминирующая рука и пальцевые узоры. Набор простых тестов, предложенных А. И. Микуличем (определение ведущей руки при аплодировании, положение рук в «позе Наполеона» и при переплетении пальцев, ведущий глаз, ведущее ухо) позволяет установить у индивида правый или левый конституциональный фенотип. Билатеральная конституция индивидов связана с преобладанием в трудовой деятельности одной из рук и с функциональной асимметрией больших полушарий головного мозга (Р. Сперри, 1981). У правшей левое полушарие заведует абстрактным мышлением, опредмечиванием понятий в словах, а правое — пространственной ориентацией и конкретно-образным освоением действительности, К левому полушарию приурочены лингвистические, а к правому — музыкально-художественные способности, распознавание сложных зрительных образов, выражение эмоций (Н. Гешвинд, 1984). Некоторые особенности реактивности левшей остаются малообъяснимыми, если принять во внимание только социальные факторы. Существуют представления о своеобразном течении психических заболеваний у левшей. Согласно наблюдениям отечественных авторов, шизофрения у левшей имеет тенденцию к более благоприятному течению, а алкоголизм при леворукости, наоборот, в большем проценте наблюдений протекает тяжело. Диатезы Конституциональное учение обогатило медицину и некоторыми общими категориями. Таково, например, понятие о диатезах— крайних, пограничных с патологией вариантах конституции. При наличии диатеза индивиды не больны, но находятся в состоянии минимальной резистентности или максимального риска развития тех или иных заболеваний. Состояние диатеза можно охарактеризовать как преднозологическое по отношению к какому-то кругу болезней, объединенных общими звеньями патогенеза.

Понятие о диатезах имеет существенное значение для педиатрии. Многочисленные свидетельства зависимости состояния здоровья и психомоторного развития детей от наличия тех или иных конституциональных аномалий сделали учение о диатезах важной частью детской медицины.Представления о диатезах были сформулированы в конце XIX — начале XX веков. В это время А. Пальтауф (1889) и Т. Эшерих (1896) описали клинические и патологоанатомические признаки status thymico-lymphaticus (лимфатико-гипопластического диатеза).Чуть позже Ж. Комбай (1901-1902) обосновал существование нервно-артритического диатеза (артритизма), а К. Черни (1905) сформулировал критерии экссудативно-катаральной аномалии конституции.Экссудативный диатез описывался как: «своеобразное функциональное состояние организма, характеризующееся повышенной раздражительностью кожи и слизистых оболочек, измененной адаптацией к внешней среде, пониженной сопротивляемостью инфекциям» (М. С. Маслов, 1926), В некоторых исследованиях его проявления зафиксированы более чем у трети детей раннего возраста. На первом году жизни экссудативный диатез проявляется кожным зудом, повышенной раздражительностью, потливостью, легким возникновением и упорным течением опрелостей.Лимфатико-гипопластический диатез характеризуется гиперплазией тимико-лимфатического аппарата и гипоплазией надпочечников, хромаффинной ткани, щитовидной железы, половых органов, сердца, аорты, гладкомышечных органов.Нервно-артритический диатез — состояние, характеризующееся повышенной возбудимостью и лабильностью нейровегетативной регуляции, сильным неуравновешенным возбудимым типом высшей нервной деятельности, высокой интенсивностью пуринового обмена и гиперурикемией (повышением содержания мочевой кислоты в крови).

27. 27 По мере того как улучшаются методы лечения и профилактики инфекционных болезней, структура заболеваемости населения меняется, и на первый план выступают болезни, в которых генетические факторы играют ведущую роль. Причинами наследственных болезней являются мутации.

МУТАЦИЯСтойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Структурные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких целей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправильном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокацией, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя подверглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминантный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — только в гомозиготном состоянии.

Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную. мутацию. Частота спонтанных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физические, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение способно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или лучевое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формальдегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые антибиотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клетки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепатит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются многочисленные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни.

Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уровне клетки существует особая ферментативная система репарации поврежденной ДНК (см. рис. 3.2). Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5 % всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение структурного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его аномальной формы с последующими биохимическими, структурными и функциональными нарушениями. Так, при мутации гена, ответственного за синтез гемоглобина, в его полипептидной цепи одна аминокислота (глутаминовая) заменена другой (валин). Это влечет за собой изменение физико-химических свойств гемоглобина (HbS), деформацию эритроцитов и их гемолиз (серповидно-клеточная анемия). Возможен генетически обусловленный дефицит факторов свертывания крови (коагулопатии), транспортных белков, пептидных гормонов, факторов иммунитета. Можно представить себе широкий круг болезней, в основе которых лежат такие механизмы.

Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов — ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активностью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост, преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие механизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях — пищевых, лекарственных, производственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клинические проявления.В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация резко изменяют генный баланс хромосомы. "Передозировка" наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.