6.Механизмы гипоксического некробиоза

Длительное отсутствие кислорода нарушает работу митохондрий и делает их неспособными к тканевому дыханию. т На начальном этапе при кислородном голодании в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). Уменьшается коэффициент АТФ\ АДФ+АМФ. Это позволяет резко увеличить пропускную способность реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного распада глюкозы. Гипоксия провоцирует стресс и гормоны стресса — катехоламины и глюкокортикоиды — усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. Содержание лактата и свободного фосфата в клетках возрастает. Это вызывает в клетке ацидоз, и рН цитоплазмы понижается. Ацидоз оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Ацидоз внутриклеточной среды может вызвать денатурацию некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что, проявляется в появлении при гипоксии помутнения. Идет образование хроматиновых глыбок. Усиленное освобождение лактата при гипоксии дает метаболический лактацидоз. Фундаментальное значение для клетки имеет влияние ацидоза на фосфофруктокиназа. В зрелых клетках ФФК — кислотоугнетаемый фермент. Это лимитирует адаптацию: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз! В этой стадии гипоксии, в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный — из-за ацидоза.

Дефицит энергии не дает калий – натриевой АТФазе нормально работать, и результат выражается в утрате нормального калий — натриевого градиента. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает его избыток. Уменьшается потенциал покоя. Вследствие этого положительный поверхностный заряд, свойственный нормальным клеткам, уменьшается и может меняться на отрицательный.

Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми. Это способно нарушить коммуникацию между ними, что и происходит при глубокой гипоксии. Патогенетическая суть этого процесса — в утрате калий-натриевой разности потенциалов и, следовательно, возбудимости нейронов. Важнейшим из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является проникновение избытка натрия в клетку. Из-за осмотической активности натрия возникает гипергидратация клеток. На этой стадии картина прогрессирующей гипоксии характеризуется морфологически как «мутное набухание» или, при дальнейшем образовании вакуолей «баллонная дистрофия».

Одним из проявлений набухания клетки служит расширение цистерн эндоплазматического ретикулюма.

Дефицит энергии при клеточной гипоксии расстраивает работу цитоскелета. Нарушаются процессы сборки микротрубочек, что отражается на форме клеточной поверхности. Клетки могут утрачивать микроворсинки или наоборот, развивать поверхностные выступы-вздутия. Внутриклеточная гипергидратация служит наиболее частым и типичным, но не единственным сценарием обратимой стадии некробиоза. При гипоксии некоторых клеток, которым свойственны активные процессы липолиза и липогенеза, ранние стадии некробиоза сопровождаются накоплением липидов, особенно, нейтральных жиров, в клетках. Этот процесс носит название жировой трансформации. В миокарде данный тип некробиоза происходит при нарушении митохондриальной утилизации жирных кислот. Типичным примером служит дифтерийный миокардит, при котором экзотоксин бациллы Леффлера блокирует кофактор митохондриального

Кальций при гипоксии выступает не просто как электролит, а как мощный модулятор клеточных функций, избыток которого токсичен для клетки. При функционировании здоровых клеток прием внешних химических или электрических сигналов сопровождается кратковременным повышением внутриклеточной концентрации кальция, что необходимо для ответа на стимул. Кальций проникает внутрь через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. Кроме того, раздражение кальциймобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных посредников — диацилглицерина и инозитолтрифосфата. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. Затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК в межнуклеосомных участках. Это является важным элементом апоптоза. Ионы цинка служат антагонистом кальция и блокируют этот фермент, оказывая цитопротекторный эффект. Длительный избыток кальция в цитоплазме ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления — производных арахидоновой кислоты. Этот механизм вносит вклад в развитие перифокального воспаления в очаге некробиоза. При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количества кальция, это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении притока кислорода, образованию в этих органоидах аморфных электронноплотных хлопьев. Глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Из-за неспособности митохондрий окислять жирные кислоты их ацилы остаются в цитоплазме, где и формируют эндогенные мыла с натрием и кальцием. Омыление приводит к возрастанию детергентной активности цитозоля, который в буквальном смысле, растворяет липидные мембраны. Эндогенный детергентный эффект замыкает цепь фатальных событий, ведущих к «точке необратимости» некробиоза. С этого момента, по-видимому, можно считать клетку мертвой, а процесс некротического аутолиза — начатым.

7.8.Этиология — это учение о причинах и условиях возникновения болезни. Монокаузализм — это такое направление в этиологии, согласно которому всякая болезнь имеет одну-единственную причину и столкновение организма с этой причиной должно непременно привести к болезни. Монокаузализм основан на метафизических принципах в философии и не мог указать правильный путь решения проблемы. Монокаузализм не учитывал взаимодействие болезнетворного фактора и организма, изменчивость первого и огромные защитные возможности второго. Он не учитывал и того, что причина болезни действует не одна. Вместе с ней организм испытывает влияние и многих других факторов, которые могут способствовать или препятствовать действию причины.Монокаузализм как этап в учении о причинах болезней был закономерен и необходим, поскольку отражал более прогрессивные взгляды на причины болезней. Но метафизический материализм не мог способствовать решению проблемы.Кондиционализм (от греч. conditio — условие) представляет собой направление в патологии, основные положения которого заключаются в следующем: механическое понятие причинности, как и каузальное мышление вообще, стали догмой, и изжили себя. Истинно научный подход заключается не в поисках причин болезней, а в рассмотрении всей совокупности условий, в которых эта болезнь проявилась. Все условия принципиально равнозначны.Ферворн утверждал, что причин болезней не существует и поиски их бесполезны. Ищущий причину лишь обнаруживает недостаточность своего мышления, он уподобляется дикарю, который думает, что "после этого" означает "вследствие этого", например причиной дня является ночь. На самом же деле болезнь является следствием множества разных факторов, и ни один из нил не может быть выделен, возвышен над другими и назван причиной. Все эти факторы суть условия, и полный анализ может быть достигнут только тогда, когда они все будут изучены. Выделение одного из факторов ничего не меняет, так как является субъективным мнением врача.Диалектико-материалистическое представление о причинности в патологии опирается на основные положения материалистической диалектики:1. Все явления в природе имеют свою причину.2. Причина материальна, она существует вне и независимо от нас,3. Причина болезни взаимодействует с организмом, т. е. изменяя его, она изменяется и сама.4. Причина придает процессу (болезни) специфичность.5. Причина действует в определенных условиях, которые могут повлиять на конечный эффект.Самым важным в данном представлении является признание объективной реальности причины. Далее — взаимодействие причины и организма. Это необходимо подчеркнуть, поскольку никакой Материальный фактор (микроорганизм, канцероген, яд) не является причиной болезни (фурункулеза, рака, отравления) до тех пор, пока он не подействовал на организм и последний не среагировал. При этом меняются обе стороны: в организме, например, вырабатываются антитела, в микробе происходят мутации и меняются наследственные свойства. Строго говоря, причины вне взаимодействия нет. причиной можно назвать только то, что придает патологическому процессу специфичность, т. е. среди множества факторов, действующих на организм, есть один, который придает процессу своеобразные, неповторимые черты. Все остальное есть условия. Стоя на этих позициях, исследователь ищет причину и, найдя ее, определяет пути устранения не только болезни, но самой возможности ее возникновения. И сколь ни важны условия возникновения болезни, они не могут создать нозологической единицы. В последнее время в медицинской практике широко применяется термин ''факторы риска". Так, при анализе причин атеросклероза называют ожирение, курение, гиподинамию, наследственные дефекты ферментов, стресс, сахарный диабет. Это помогает из огромного количества внутренних и внешних факторов выделить такие, которые имеют ближайшее отношение к формированию данного заболевания. В то же время следует иметь в виду, что к факторам риска относят такие, которые являются причинами или условиями или даже звеньями патогенеза данного заболевания, требующими дальнейшего разделения и самостоятельного анализа.Условия возникновения болезни. Взаимодействие причины болезни с организмом всегда происходит в определенных условиях. Отличие условий от причины состоит в том, что причина одна, а условий много и что последние не обязательны для возникновения болезни и не придают ей специфичностиРазличают условия, способствующие действию причины и препятствующие ему.

9. КонституционализмКонституциональный тип — это единый комплекс достаточно устойчивых морфологических, функциональных, в том числе психических, существенных особенностей организма, определяющих его реактивность и сложившихся на наследственной основе под влиянием факторов внешней среды.Конституциональные особенности влияют на индивидуальную реактивность организма, его адаптационные особенности, своеобразие течения физиологических и патологических, процессов, патологическое предрасположение. Течение любого заболевания, его прогноз и лечение зависят не только от характера и силы патогенного воздействия, но и от индивидуальных особенностей организма. В трактовке понятия конституция существуют две противоположно направленные точки зрения. Сторонники одной отождествляют возникновения болезни и невозможность ее предупреждения при наличии патологического предрасположения к ней. Вместе с тем не следует переоценивать роль внешних факторов и считать, что конституциональные особенности организма можно произвольно изменять (вторая точка зрения). Правильная позиция заключается в том, чтобы при воспитании и лечении человека ориентироваться на слабые и сильные стороны его конституции, своевременно выявлять патологическое предрасположение и по возможности влиять на его проявление. Классификация конституциональных типов. За основу классификации принимают различные признаки, например морфологические, биохимические, возбудимость отдельных частей вегетативной нервной системы, темперамент, типы высшей нервной деятельности и др.Первая классификация была предложена Гиппократом. Он обратил внимание на различие между людьми, заключающееся в особенностях темперамента и поведения в обществе. Именно эти наблюдения Гиппократ положил в основу своей классификации. Холерик, сангвиник, флегматик и меланхолик. Холерик — порывист, вспыльчив, иногда необуздан, раздражителен. Работоспособность его высокая, но непостоянная. Сангвиник — общительный, живой, подвижный, эмоциональный. Флегматик — спокойный и медлительный, но устойчивый. Меланхолик — замкнутый, иногда подавленный, нерешительный. Древние врачи в общих чертах отмечали даже склонности людей того или иного темперамента к определенным заболеваниям и стремились дать каждому человеку рекомендации рационального поведения в жизни. Сангвиник, например, склонен к полнокровию, апоплексии, головной боли и сахарной болезни. Ему больше, чем другим людям, полезно столь популярное в древнее время кровопускание. В основу классификации более позднего времени положен морфологический принцип. Отличительными признаками служили пропорции скелета, соотношение между вертикальными и горизонтальными размерами тела, преимущественное развитие той или иной физиологической системы. Морфологическое направление в конституции доминирует и в настоящее время. классификация Сиго. По преимущественному развитию той или иной физиологической системы он различал следующие четыре конституцио­нальных типа: дыхательны и, или респираторный; пищеварительный, или дигестивный; мышечный; мозговой или церебральный. В клинике классификация М. В. Черноруцкого. Каждому из конституциональных типов — гипостеническому, гиперстеническому и нормостеническому — он дал характеристику с точки зрения основных функций и обмена веществ. Так, у гипостеника снижены артериальное давление и всасывательная способность кишок, повышен обмен веществ. Для гиперстеника характерно более высокое артериальное давление, замедленные обменные процессы, сниженная толерантность к углеводам, медленное выведение продуктов обмена, склонность к ожирению. Ценность Астенический тип, по А. А. Богомольцу, характеризуется преобладанием тонкой, нежной соединительной ткани; фиброзный — более плотной и волокнистой; липоматозный обильным развитием жировой ткани, способностью элементов мезенхимы к жировой инфильтрации и разного рода декомпозиции липоидного характера; пастозный — преобладанием отечной, рыхлой соединительной ткани. И. П. Павлов выделил следующие конституциональные типы: сильный неуравновешенный возбудимый, или безудержный (с сильными процессами возбуждения и торможения, но с относительным преобладанием первого); сильный уравновешенный под­вижный, или быстрый; сильный уравновешенный спокойный, или медленный (инертность основных нервных процессов); слабый (слабость обоих процессов с относительным преобладанием торможения). Для человека И. П. Павлов предложил еще одну классификацию, в основу которой положил преобладание I или II сигнальной системы. В зависимости от этого различал мыслительный и художественный При изучении конституциональных типов становится очевидным, что к чистым типам относится меньшинство людей, большинство представляет собой промежуточные типы. При изучении конституциональных типов человека необходимо учитывать биологические ритмы, которые, как и конституциональные признаки, влияют на реактивность организма и должны приниматься во внимание при изучении патогенеза заболеваний.при туберкулезе первичное инфицирование не зависит от телосложения, но течение болезни более тяжелое и частота смертельных исходов выше среди лиц астенического типа. Атеросклероз и коронарная болезнь чаще наблюдаются у людей пикнического типа; язвенная и гипертоническая болезнь, неврастения — у людей с возбудимым типом нервной системы. Замечено также, что характер симптомов при неврозах связан с телосложением. Например, истерия и депрессия более свойственны лицам атлетического и пикнического типов, страх и тревога — лицам астенического типа. один локус хромосомы контролирует одновременно группу признаков — морфологических, функциональных и психических

10. Кондиционализм По этой доктрине, возникновение болезни это процесс, требующий одновременного или последовательного действия многих, равноправных условий, каждое из которых одинаково значимо и необходимо для заболевания. Часть этих условий внешние, а часть — внутренние, входящие в понятие реактивности организма. Более мягкий вариант кондиционализма, отходит от тезиса об абсолютной равнозначности всех условий болезни и возвращается к вызывающим, способствующим и предрасполагающим условиям Авиценны, считая все эти кондиции необходимыми для возникновения болезни. теория патогенных констелляций носит синтетический характер Алгебраическая сумма всех факторов риска и антириска, или патогенная внешняя констелляция складывается с внутренней констелляцией, понимаемой как индивидуальная реактивность. Результатом такого суммирования будет определенное «изменение энергии». Это изменение исполняет роль специфической причины, которая равна определенному действию. Если есть «Совпадение всех для определенного действия исполнившихся условий», то: «это действие наступает тогда заодно в тот же миг... каждому определенному изменению констелляции соответствует ... определенное действие, равное причине». Теория патогенных констелляций — это синтез монокаузалистских представлений и положений кондиционализма. Данная попытка взаимно дополнить положения двух противоположных теорий получила название «каузализм» и имела этапное значение в общей этиологии. На ее основе сформировались синтетические концепции современной нозологии. Концепция кондиционализма в этиологии оказалась очень плодотворной. Крупнейшие патологи — С. С. Халатов, Н. Н. Аничков, В. А. Оппель, И. В. Давыдовский отдавали ей должное. Ряд понятий, с успехом используемых медициной и поныне, являются завоеваниями кондиционализма. Кондиционализм впервые придал должное значение той роли, которую играет реактивность организма в возникновении болезни. Признавая важнейшую роль реактивности и внешних условий в заболевании, в то же самое время нельзя не отнестись критически к тезису об абсолютной равнозначимости всех условий для возникновения болезни. Неоценимую помощь современной эпидемиологии оказывает понятие факторов риска и факторов антириска, заимствованное в кондиционализме. Поскольку выделяются факторы, повышающие вероятность и ускоряющие развитие данного заболевания (факторы риска) и факторы, понижающие его вероятность и тормозящие развитие (антириск-факторы), во многих случаях появляется возможность на основании статистико-эпидемиологических данных количественно оценить вклад различных факторов в развитие мультифакториального процесса(атеросклероз)

11. Общий патогенез — это учение о механизмах развития, течения, индивидуальных особенностей и исходов заболеваний. Как и общая этиология, патогенез имеет дело с причинно-следственными связями, последовательностью событий, наступающих вслед за первичным взаимодействием патогенного фактора и организма. в предмете патогенеза выделяются механизмы выздоровления (саногенез) и механизмы вторичного повреждения (аутоальтерация). Патогенез дает клинической медицине объяснение наблюдаемых ею симптомов и синдромов, позволяет объединять симптомы в синдромы, устанавливать родство или отличие нозологических форм по их механизмам и, таким образом, поставляет информацию, необходимую для классификации болезней, их диагностики и патогенетического лечения. Общий патогенез, оперируя причинно-следственными взаимодействиями, может представлять развитие заболевания в виде параллельных, ветвящихся и пересекающихся цепей каузальных связей. В патогенезе нередко отмечается усиление или нарастание масштаба причинного явления под обратным воздействием следствий — так называемый порочный круг, или circulus viciosus. При порочных кругах отклонение системы от некоторого состояния порождает такое воздействие, которое еще больше отклоняет ее от этого состояния. Примером может служить патогенез гипоксии. При гипоксии нехватка кислорода порождает стимуляцию гликолиза, но гликолиз ведет к накоплению лактата, а лактат — ацидоз тормозит гликолиз и усиливает энергодефицит. Вследствие энергодефицита плохо работает калий-натриевый насос, поэтому клетки набухают. Набухание клеток ведет к сдавливанию части капилляров, ухудшению микроциркуляции и обратному усиливающему влиянию на степень гипоксии, ибо нарушается перфузия органа. В патогенезе заболеваний принято выделять ключевое звено, к которому ведут или которое усиливают многие причинно-следственные взаимодействия, и которое, в свою очередь, является определяющим для широкого круга следствий, специфичных при данной болезни. Если речь идет о полиэтиологических процессах, то с единого ключевого звена может начаться их монопатогенез. Так, при компенсированном шоке различной этиологии ключевую роль может играть централизация кровообращения, которая и отличает этот процесс, скажем, от коллапса. При декомпенсированном прогрессирующем шоке центральная роль принадлежит, независимо от вида шока, системному действию медиаторов воспаления. При артериальной гиперемии решающим звеном, порождающим широкий круг следствий и, соответственно, симптомов служит расширение артериол.

12. Роль защитно-присопособит мех-мов в патогенезе

Основной вопрос патофизиологии — о соотношении полома и зашиты в патогенезе. С точки зрения патологов-оптимистов, полом в систему вносится, как правило, внешними повреждающими воздействиями, а «защитные силы организма» его исправляют.По-видимому, надо признать, что бесплатной адаптации не бывает, и всякая защитная реакция приоритетно обеспечивает решение одних задач, жертвуя другими. Совершенство технологий имеет предел, ограниченный конструктивным материалом: как уже говорилось выше, при определении понятия «здоровье», автомобиль не может быть одновременно максимально прочным и максимально быстрым, а человеческому телу не дано даже того минимального выбора конструктивных материалов, который есть в автомобилестроении. Централизация кровообращения при шоке соответствует интересам мозга, так как приоритетно поддерживает его перфузию. Но именно существование в режиме навязанной централизации кровотока приводит к плюриорганной недостаточности при шоке, так как многие органы расплачиваются за реализацию этого стереотипа тяжелой гипоксией. Одна и та же реакция может быть полезна для одних органов, клеток, в одни моменты развития патологического процесса и губительна для других клеток и органов или на другой стадии его развития, а то и просто — в другой ситуации. Одна из основных защитных реакций, автоматически вводимых в действие при гипоксемии и гиперкапнии любого происхождения — одышка. Ее адаптивный смысл несомненен, но... одышка одышке рознь. Если причиной газовых нарушений в крови был первичный срыв вентиляции (как при ларингоспазме) — то одышка способствует компенсации и врач поддерживает повышенную возбудимость дыхательного центра (например, вводя эуфиллин и эфедрин). Если газовые нарушения возникли вследствие первичного дефекта диффузии или перфузии (как при гемодинамическом отеке легких) — одышка не только не компенсирует нарушений, но и усугубляет их (рост кислородной стоимости дыхания, вспенивание жидкости в альвеолах и ограничение поверхности газообмена и т.д.). И тот же самый симптом вызывает иную реакцию врача — вводятся средства, снижающие активность дыхательного центра (например, опиаты). Следовательно, мало признавать, что болезнь вызывает к жизни такие защитные реакции, которые способны наносить вторичный вред. Необходимо считаться с тем, что очень часто защитный эффект и самоповреждение достигаются путем работы одного и того же механизма, а не разных реакций, одна из которых могла бы быть отключена. Итак, руководимые здоровым пессимизмом, мы подошли к уже звучавшей в предыдущей главе мысли о том, что болезнь организма может быть результатом рассогласования между реальной ситуацией и той адаптивной программой, которую он включает в ответ на эту ситуацию.