28 Дефекты клеточных программ, как основа патологических процессов

Мутация, в широком смысле этого слова, сама есть не что иное, как стабильное наследуемое повреждение ДНК (М. С. Браун, Дж. Гольдштейн 1994). Мутации лежат в основе общей этиологии наследственных болезней.

Под наследственными понимают заболевания с первичными техническими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы. Конечно, только генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения в поколение. Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках и, в результате митоза, (бесполого размножения клеток организма, предусматривающего идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему потомству данной клетки — то есть клону. Соматические мутации, хотя и не передаются потомству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда — прогрессирует и конкурирует с другими) самоподдерживающаяся линия клеток с ненормальной программой.

Гораздо более распространенное (особенно, в Скандинавии) заболевание с поздним проявлением мутантного гена — генуинная эмфизема. При данной патологии дефектный ген — аутосомно-рецессивный мутантный ген α-1-антитрипсина — присутствует, конечно, от момента оплодотворения. Дефицит вышеназванного пептида — важного ингибитора ферментов-протеаз (особенно эластазы) может быть обнаружен лабораторно сразу после рождения.

Итак — клиническую эмфизему надо «наболеть и надышать» — и даже в самых тяжелых случаях она не манифестирует ранее 15-20 лет, хотя другие проявления системного дефицита α₁-антитрипсина, среди которых выделяется билиарный цирроз печени, при данной патологии могут проявиться и раньше.

Следовательно, при генетических болезнях действие причинного фактора может быть отделено от развития заболевания значительным промежутком времени, а фактически — одним или несколькими поколениями предков, так, что, в отличие от других болезней, причинный фактор действует на ДНК предка, а болезнь развивается в организме потомка.

Причинными факторами мутаций служат все агенты, способные повреждать ДНК В то же время, справедливо будет отметить, что вещества, не взаимодействующие с ДНК, не обладают прямым мутагенным эффектом. Нельзя исключить, что в некоторых случаях изменение структуры ДНК может быть вызвано непрямым действием повреждающего агента. Показано, например, что свободные кислородные радикалы, образующиеся в кариоплазме под влиянием квантов радиации, не угодивших непосредственно в мишень ДНК, способны вторично взаимодействовать с молекулярным носителем наследственности и вызывать мутации.

Широко известно свойство вырожденности. присущей генетическому коду. Кодоны, отличающиеся между собой в третьем знаке, шифруют одну и ту же аминокислоту. Например, после двух остатков цитозина (СС*) третий нуклеотид может быть любым — и система белкового синтеза все равно читает кодон как пролиновый и синтезирует нормальный коллаген. Не будь генетический код вырожденным, количество мутаций, дающих наследственные болезни было бы существенно большим.Несмотря на свое несовершенство, репа-разный механизм представляет собой заслон от мутаций, значение которого трудно переоценить. Сама природа убеждает в этом с помощью трагических примеров наследственных болезней, при которых восстановление повреждений ДНК в тех или иных клетках не осуществляется или понижено.Подобные нарушения объединяются под названием синдромов хромосомной нестабильности. К ним относятся пигментная ксеродерма, врожденная аутосомно-рецессивная апластическая анемия Фанкони, атаксия-абазия-телеангиэктазия и синдром Блума. Минимальное мутагенное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого основания на другое. Это так называемые точковые мутации. Одно или несколько азотистых оснований могут быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены им (делеция). Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию на другие гены, а также дупликацию.Смысловые последствия этих мутаций для исполнения клеточных программ белкового синтеза могут быть различными.Миссенс-мутации происходят в генах, кодирующих полипептиды (экзонах) и заключаются в нуклеотидных заменах, приводящих к синтезу полипептидных цепей с аминокислотными заменами. Классическим стал пример серповидноклеточной анемии, первой болезни, которую Лайнус Полинг назвал «молекулярной».

Итак, рассматривая этиологию болезней, вызванных прямым повреждением наследственных программ клеток, мы пришли к парадоксальному выводу: нет болезней, на 100% определяемых одной наследственностью, но нет и болезней, для которых она совсем несущественна.

29Для оценки хромосомного пола применяется цитогенетическое исследование на наличие полового хроматина. Половой хроматин или тельце Л. Барр — это материал генетически инактивированной Х-хромосомы, в норме присутствующей только в соматических клетках женщин, которые диплоидны и располагают кариотипом 46ХХ. Тельце Барр окрашивается в коричневый или темно-красный цвет орсеином в клетках щёчного эпителия, а в гранулоцитах выглядит как небольшой дополнительный сегмент ядра — барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу телец Барр плюс единица. Так, при синдроме «трипло-Х» клетки пациентки имеют два тельца Барр. Определение полового хроматина применяется для верификации хромосомного пола, диагностики хромосомных аберраций по половым хромосомам, а также в нейроонкологии — для прогноза пролиферативной активности некоторых опухолей. Дело в том, что тельце Барр, даже в женских соматических клетках, наблюдается не универсально, а в определенном проценте интерфазных ядер (наиболее часто — в клетках с самым консервативным геномом и хорошо выраженным гетерохроматином, например, в нейронах кошек — в 45% случаев). Поэтому, считается, что частота обнаружения телец Барр в клетках опухолей стоит в обратной зависимости от активности их генома и ростовых потенций. Само название «половой хроматин» — одна из иллюстраций тезиса о несовершенстве [68] традиционного медицинского языка — ведь он никогда не обнаруживается именно в гаплоидных половых клетках! Невозможность визуализации тельца Барр в каждой женской соматической клетке породила необходимость более надёжных экспресс-тестов по определению хромосомного пола. В последнее время предложено иммунологическое определение мужского антигена, Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в зарубежной литературе — цитогенетические расстройства). Это аномалии числа и структуры [134] хромосом. Данные нарушения кариотипа, в отличие от генных мутаций, могут быть зарегистрированы микроскопически. Только очень большие аномальные фрагменты ДНК, содержащие порядка 4 миллионов пар азотистых оснований, видны под микроскопом. Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Как пример, у человека описана триплоидия 69ХХУ, сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.Некратное изменение числа хромосом — анеуплоидия — чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к ее потере вне ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом.

Моногенные наследственные заболевания представляют у каждого пораженного индивида результат мутации одного гена. Так как каждый такой конкретный ген имеет строго определенную локализацию в той или иной хромосоме и определенные свойства, все мохромосомные заболевания подчиняются законам классической генетики, сформулированным Г. Менделем (1865) или, как говорят, «менделируют». Для моногенных наследственных заболеваний , в том случае, если мутация не возникла впервые у родителей пациента-пробанда генеалогическое исследование выявляет один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный (когда признак фенотипически проявляется даже у гетерозигот — при наличии в неполовых хромосомах хотя бы одного мутантного гена), аутосомно-рецессивного (когда мутантный ген, локализованный в неполовых хромосомах, находит фенотипическое проявление только при условии гомозиготности — если в искомом локусе оба аллеля мутантны), или, наконец, сцепленное с полом наследование

30. Общая этиология наследственных болезней. Мутации. Их виды, значение в патологии, последствия. Мутагены. Механизм их действия. Антимутационные защитные механизмы клеток и организма.Причинами наследственных болезней являются мутации.МУТАЦИЯСтойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала-, называется мутацией.Виды. различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изменением измен специф последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Структурные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких цепей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных генов. Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправильном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокацией, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом - результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе. Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя подверглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства. Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминантный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — только в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя. Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтанных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды. Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физические, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение способно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или лучевое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формальдегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые антибиотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клетки. Последствия. Антимутационные механизмы. Не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уровне клетки существует особая ферментативная система репарации поврежденной ДНК. Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5 % всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются. Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение структурного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его аномальной формы с последующими биохимическими, структурными и функциональными нарушениями. дефицито или дефект строения ферментов— ферментопатия. приводит к блоку определенных этапов метаболизма. дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и .развитию желтухи. Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях  чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация резко изменяют генный баланс хромосомы. Самые грубые нарушения генетического аппарата вызывают нарушения жизнеспособности носителя, что приводят к гибели их обладателя на ранних стадиях онтогенеза, т. е. патологический ген элиминируется из популяции и не передается по наследству.Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут зависеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором. Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда находятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популяции накапливается большое количество патологических генов (гетерозиготное носительство). Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отношение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрессивность — степень клинического проявления гена, которая может быть слабой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндогенных и экзогенных факторов.

31.Нарушения кариотипа и их проявления. Хромосомные аберрации. Виды, значение в патологии. Хромосомные болезни. Их классификация. Патогенез. Значение определения полового хроматина. Синдромы хромосомной нестабильности. хромосомные аберрации. Это аномалии числа и структуры хромосом. Данные нарушения кариотипа, в отличие от генных мутаций, могут быть зарегистрированы микроскопически. Только очень большие аномальные фрагменты ДНК, содержащие порядка 4 миллионов пар азотистых оснований, видны под микроскопом. Кратное 23 изменение числа хромосом (менуют эуплоидией. описана триппоидия 69ХХУ, сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью. Некратное изменение числа хромосом — анеуплоидия — чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, это ведет к ее потере вне ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом. При нерасхождении в гаметогенезе возникают трисомии и моносомии в зиготах. Анафазное запаздывание в гаметах дает моносомии в зиготах. Нерасхождение хромосом и запаздывание в анафазе возможны и при митозе соматичес­ких клеток на ранних стадиях развития заро­дыша. В этих случаях могут возникать яв­ления мозаицизма, когда у индивида только часть клеток несет хромосомную аберрацию. Мозаицизм по аутосомам встречается реже чем по гоносомам. В силу грубых и множественных наруше­ний генетических программ, большинство из них леталь­ны. Совместимы с жизнью лишь моносомии и трисомии, вовлекающие сравнительно неболь­шие по размерам гоносомы и 21 пару хромосом (синдром Дауна). При этих заболеваниях продолжительность жизни ва­рьирует от нормальной до 30 лет. Трисомии по 13 и 18 паре хромосом характеризуются настолько тяжелыми и мно­жественными врожденными пороками разви­тия, что их носители редко живут дольше года. большинство случаев хромосом­ных аберраций связано с нерасхождением хро­мосом при овогенезе вероятность большинства этих синдромов сильно возрас­тает по мере увеличения возраста матери. Для случаев, обусловленных мозаицизмом, данная закономерность отсутствует. наряду с аномалиями числа хромосом, возможны изменения их строения. Это, в первую очередь, различные транс­локации. При робертсоновских транслокаци­ях акроцентрические хромосомы сливаются своими центромерами. Возникает одна очень большая и одна маленькая хромосомы. Пос­ледняя может теряться при делении. При сбалансированных реципрокных транс­локациях хромосомы меняются симметричны­ми участками. При образовании изохромосомии центромера делится не вдоль, а поперек, и формируются хромосомы, имеющие два идентичных длинных и два идентичных ко­ротких плеча. При инверсии отделившийся в результате двух разрывов участок хромосомы пришивается назад инвертированным. Во всех этих случаях генетический материал не теряет­ся или теряется в незначительной степени и поэтому клинически их носители здоровы. Лю­бые подобные нарушения, могут ослож­нить гаметогенез и привести к образованию половых клеток с нарушенным кариотипом. При делециях хромосом последствия, более серьезны. Делеции могут быть концевые, внутрихромосомные и кольцевые — когда делетируются противоположные концы, замыкаемые репаразной системой в кольцевид­ную хромосому. После делеций могут возникать серьезные аномалии, связанные с утратой генетических программ и аномальным поведением видоиз­мененных хромосом при делении. Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к возникновению «син­дрома кошачьего крика». Это нарушение сопровождается умственной отста­лостью, гидроцефалией и врожденными пороками сердца и атавистическими чертами лица. Синдром Ди Джорджа вызывается делецией участка короткого плеча 22-й хромосомы., что у большинства пациентов они развиваются в первом поколении. Если аберрация связана с гаметогенезом родителей или с митотическими нарушениями у зародыша и мозаицизмом — то она не наследуется. Наследование мно­гих подобных синдромов невозможно и из-за бесплодия или пониженной жизнеспособно­сти их носителей. любые вновь возникшие хромосомные аномалии при мейозе затрудня­ют правильное перераспределение хромосомсемейный характер может иметь сама склонность к разнообразным нарушениям гаметогенеза. Повышенная ломкость хромосом характеризует наследствен­ные синдромы дефицита репараз. Кроме того, изредка, например, при синдроме Дауна, выз­ванном транслокацией длинного плеча 21-й хромосомы на 14-ю или 22-ю хромосому (4% всех случаев), аберрация наследуется от од­ного из родителей, чаще всего, от матери с робертсоновской аномалией.Синдром Дауна. трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46, что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из крупных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность — низкий рост, короткопалые руки и ноги, монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, аномалии внутренних органов, особенно сердца. это доминантный признак50 % детей, родившихся от таких матерейстрадают той же болезнью.Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для Других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В соматических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.Синдром Шерешевского — Тернера. Синдром развивается тогда, когда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеется одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин.Трисомия по Х-хромосом е (кариотип XXX) В неделящихся клетках- видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл не всегда нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стадиях внутриутробного развития.

32. Патогенез генных наследственных болезней. 1909 г А.Гарод на примере алкаптонурии разработал классическую концепцию метаболического блока, как основы патогенеза наследственных нарушений обмена веществ. В 1941-1944 г. принцип Бидла-Тейтама «один ген — один фермент — один признак (симптом)». Согласно концепции метаболического блока, при наследственном заболевании имеется дефицит белка-ферментанарушение опр. б/х р-ции нехватка конечных продуктов блокированной реакции и следующих за ней/избыток вовлеченного в эту р-цию субстратавыделяется из организма/откладываться в тканях(болезни накопления=тезаурисмозы)/вовлекается в альтернативные превращения (продукты м.б. токсическими).симптом наследственной болезни. Пример: фенилкетонурия-дефицит фенилаланин-4-гидроксилазыувеличение концентрации фенилаланина в кровиподавление активности тирозиназыдефицит тирозиновых и триптофановых производных(напр.меланин), катехоламинов (гипотензиея), серотонина (судороги)повышение активности альтернативных продуктов метаболизма фенилаланина-нейротоксиновпрогрессирующее снижение интеллекта у больных. Современная трактовка принципа Бидла-Тейтама: 1.некоторые гены кодируют тРНК и рРНКлетальны и их клиника не описана. 2.гены, кодирующие неэнзиматические белки. Функции белков в клетке: либо каталитическая функция либо распознающая функцияМетаболический блок как ферментативный (каталитический) или информационный. 3. один белок кодируется чаще всего не одним геном, а несколькими, ответственеными за структуру одного полипептида в составе белка мутации в различных генных локусахразные дефекты одного белканеаллельная гетерогенность наследственных болезней. Напр.: синдром Леша-Нихена(умственная отсталость, параличи, хореоатетоз, гиперурикемией, артрит и уролитиаз,мазохизм) вызван рецессивными сцепленными с Х-хромосомой дефектами гипоксантин:гуанин-фосфорибозилтрансферазы, то же при подагре (есть артрит, уролитиаз,но умственная активность у подагриков повышена).См. ниже!!!4. Гены в генотипах взаимодействуютявление плейотропии — множественного действия генаодна нарушенная б/х реакцияодин признак болезни. Метаболические связи данной реакциипроявление в обмене веществ сразу многими эффектами.

Наследственные болезни белков-ферментов: каталитический (акт.) участок, аллостерический (рег.) участок и якорный участок (разные функции,разными генами). Если мутация гена, кодирующего пептид каталитического участка ферментаснижение или утрата активности ферментасимптомы типа классического метаболического блока. Если мутация аллостерический участок ферментанечувствительность к аллостерическим регуляторам, проявится при метаболической нагрузкене будет увеличения активности/или наоборот утрата способности к ингибированию фермента. Пр.:липоматоз-фосфофруктокиназа не ингибируется избытком жирных кислотмутантные клетки синтезируют жир в аномально больших количествах Нарушение в структуре гена, кодирующего якорный участок молекулы фермента-фермент перестает опознаваться транспортной системой клетки/не взаимодействует с распознающим белком, который должен заякорить его в нужном отсеке клетки. Последствия мутаций генов распознающих белков. Дефекты пермеаз(специфических транспортеров)могут приводить к нарушению метаболизма вследствие потери субстратов или их разобщения с ферментами. Большая группа заболеваний-нарушение почечного и кишечного транспорта аминокислот. Нефрология-тубулопатии,гастроэнтерология-избирательная мальабсорбция. Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные наследственные болезни. Наиболее значима цистинурия: камни почек, мочевого пузыря и уретры,снижено кишечное всасывание и увеличена почечная экскреция орнитина, лизина и аргинина, а не только цистина.

33. .Роль условий и реактивности в проявлении патологических наследственных признаков. Нет б-ней, на 100% определяемых одной наследственностью, и нет б-ней, для которых она совсем несущественна. Большая группа болезней зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов(доминантных, рецессивных, сцепл с полом, аутосомных).Прим.: подагра: 1 ген сцеплен с полом,2 – аутосомный, алкоголизм – гены, обуславливающие низкую продукцию ренина, опиоидов, алкогольДГ и пр. Ранее эти заболевания считались б-нями с наследственной предрасположенностью, теперь это аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом. Пороговый эффект оказывает лимитирующий фактор внешней среды, адаптация к которому контролируется данной группой генов.(прим. много соли гипертензия, алкоголизация – если рассм. мультифакториальная природа алкоголизма). Здесь же шизофрения, СД, псориаз, заячья губа, ВПсердца, пилоростеноз, ИБС, эпилепсия и др.Нет болезней, в развитии которых насл-ть не играла бы роли(прим. автомобильная травма, заживление по-разному). Реактивность организма участвует в развитии любой б-ни и определяется нормой реакции его, геноввлияния насл. фактора ни одна б-нь не избегает. )

Наследование, ограниченное полом (надо отличать от сцепленного с полом, когда мутантный ген в Х или У х-ме) – это аутосомно-доминантное наследование в условиях пермиссивного влияния половых гормонов (пермиссивный эффект-эффект 1 гормона может изм. в зав-ти от дей-я других гормонов) Прим.: облысение-мужская б-нь, но ген аллопеции аутосомно-доминантный и зависит от уровня андрогенов. Облысение у жен. может быть при высоком уровне андрогенов, напр. при андрогенпродуцир. опухолях яичка или надпочечника. Генокопии – мутации разных генов(сцепл. с полом, аутос-домин, аутос-рецесс.) ведут к сходной картине заболевания(альбинизм, пигментный ретинит).

Критика «генетического детерминизма»,патофиз.основы и критический анализ популяций. нХХв, Гальтон – термин евгеника-научно-практическая доктрина,улучшающая человеческую породу путем искусственного отбора. Тогда еще не знали о полигенных заболеваниях, считалось, что существование гена «действия X» подразумевает, что «действия X» нельзя избежать (генетический детерминизм). Генетики(Ист, Бауэр и пр.) решили, что можно сильно уменьшить частоту насл.б-ней путем стерилизации или ограничения размножения носителей пат. генов.(Давенпорт даже собирался это сделать за одно поколение). 30е гг. – реализация:стерплизация в нацистской Германии, Брит Колумбии, Дании. «Для пользы общества» в Норвегии, Швеции, Финл, Эстонии. Критика: Холдейн-по з-ну Харди-Вайнберга темп уделения гетерозигот из популяции оч. медленный. +мультифакториальность насл. забол-й, возн. мутантных аллелей заново,потеря ценных аллелей с патологическими.

Геномный инпринтинг. потомство наследует две копии генов – одну от отца и вторую от матери. Обе эти копии активно участвуют в онтогенезе, формируя со временем взрослый организм. Однако в процессе импринтинга (впечатывания) одна из копий родительских генов «выключается» из процесса передачи наследственной информации посредством маркировки материнских и отцовских аллельных генов в ходе гаметогенеза (возможно, метилированием ДНК). Т.е у потомства материнская и отцовская гомологич..х-мы и соотвеств. аллельные гены будут экспрессироваться по-разному. Хотя классическая генетика учит, что диплоидные клетки выбирают для экспрессии одну из пары гомологичных х-м, по случайному принципу. В клинической генетике известны наследственные синдромы, в патогенезе которых доказана роль геномного импринтинга, напр. синдром Прадера-Вилли(СПВ): делеция поражает только отцовскую х-му. При делеции материнской х-мы – с-м счастливой марионетки (Анджелмена) СПВ – тяж ожирение, задержка умств развития, гипогонадотропный гипогоназизм, гипотония, гипопигментация, косоглазие, искривл позвоночника. С-м Анджелмена – нет оэирения, атаксия, судороги, насильств. смех). Напоминает СПВ только в отношении умств. развития, что противоречит тому, что происхождение х-м от того или иного родителя не должно влиять на ее экспрессию в соматических диплоидных клетках.