1. 17 век – Варандес – термин. Гальо – первое руководство. Технологические ошибки и технические дефекты. Наука о жизнедеятельности больного организма. Об условиях и причинах болезни. Генетика, физиология, биохимия. Эксперимент в отличии от наблюдения. Острый\хронический. Синтетический\аналитический.

2. ЗДОРОВЬЕ В практической деятельности врача часто встречаются такие понятия, как нормальная температура тела, нормальное давление крови и т. д. При этом имеется в виду усредненный результат измерения тех или иных показателей в определенной популяции. Наиболее часто встречающиеся показатели считают нормой, а человека, показатели которого соответствуют норме, признают здоровым. Однако для этих показателей характерны значительные колебания в зависимости от условий окружающей среды, социально-бытовых условий, и поэтому они не всегда могут быть использованы для строго научного определения здоровья. Всемирная организация здравоохранения в 1946 г. приняла следующее определение здоровья: "Здоровье — это состояние полного физического, психологического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней или физических дефектов". Конечно, это определение слишком общее и скорее отражает состояние, к которому следует стремиться. Здоровье - это прежде всего состояние организма, в котором отмечается соответствие структуры и функции, а также способность регулягпорных систем поддерживать постоянство внутренней среды (гомеостаз). Здоровье выражается в том, что в ответ на действие повседневных раздражителей возникают адекватные реакции, которые по характеру и силе, времени и длительности свойственны большинству людей данной популяции. Заключение о здоровье или нормальном состоянии организма делают на основании антропометрических, физиологических и биохимических исследований. При оценке состояния здоровья человека имеет значение не только анатомо-физиологические критерии, но и социальные прежде всего степень участия в трудовой и общественной деятельности.

3. Болезнь — вынужденная неустойчивая форма жизнедеятельности организма, характеризующаяся таким опасным приспособлением к условиям существования, при котором выявляется несоответствие (рассогласование) между реализуемой адаптивной программой и конкретной ситуацией по времени, месту или масштабам реагирования. Соотношение повр-я и защиты: С точки зрения патологов-оптимистов, полом в систему вносится, как правило, внешними повреждающими воздействиями, а «защитные силы организма» его исправляют. Более мягкий вариант оптимистической концепции разделяет эффекты того или иного защитного процесса на основные (позитивные) и побочные (негативные). Это кажется логичным: лихорадка, с одной стороны усиливает противоинфекционный иммунитет, а с другой — нарушает обмен железа и повышает риск анемии. Возникает соблазн отделить хорошее от Плохого, откорректировать природу и поддержать в том или ином процессе его защитно-приспособительную сторону, подавив патогенные эффекты, которые кажутся побочными. Итак, руководимые здоровым пессимизмом, мы подошли к уже звучавшей в предыдущей главе мысли о том, что болезнь организма может быть результатом рассогласования между реальной ситуацией и той адаптивной программой, которую он включает в ответ на эту ситуацию. Этиология, выделяя причины болезней, указывает на их первичную относительную диагностическую специфичность. В истории медицины множество раз бывало так, что по мере углубления знаний о причине болезни, нозологические формы, считавшиеся едиными, монолитными болезнями, распадались на несколько отдельных заболеваний. Так произошло с лихорадкой и кровоточивостью, которые описывалась как отдельные болезни (а последняя позже — и как особый диатез), а в XX веке были признаны синдромами и распались на заболевания с разной этиологией, патогенезом и даже неодинаковыми осложнениями и лечением. Патологические процессы — сложные мозаичные элементы болезней, состоящие из неразрывно связанных общими механизмами элементарных защитно-компенсаторных и повреждающих реакций. Примерами могут служить тромбоз, алкалоз, гипоксия, кома. Патологическая реакция — простой мозаичный элемент патологического процесса, проявляющий одновременно и относительную адекватность и потенциальную патогенность. Таковы фагоцитоз при воспалении, централизация кровообращения при шоке, патологические рефлексы при патологических процессах с участием ЦНС, гипоферремия при лихорадке. Примером типовых патологических процессов могут служить: лихорадка, воспаление, опухолевый рост, стаз, гиперемия, ишемия, стресс, тромбоз — и многие другие.

4. 4Гибель клетки. Интегральные механизмы клеточной гибели. Некроз, Апоптоз. Некробиоз. Их механизмы и роль в норме и при патологических процессах.

Посмертные изменения необратимого характера. заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации ее белков называется некрозом. Глубока частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти – некробиоз. Механизм гипоксического некробиоза: на начальном этапе, при кислородном голодании в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества АТФ и возростанию АДФ. Снижаются функциональные возможности клетки, активируется фермент фосфофруктокиназа, это позволяет увеличить пропускную способность реакции анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет безкислородного распада глюкозы. Истощение запасов гликогена в клетке.Катехолоамины и глюкокортикоиды – усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез. Острая гипоксия создает условия, когда содержание лактата и свободного фосфата в клетках значительно возрастает. Отсюда ацидоз, вызывающий денатурацию белков и формирование в цитоплазме зерен. Ацидоз влияет на ФФК – кислотоугнетаемый фермент. Это лимитирует адаптацию: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз пораждает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. В этой стадии формируется дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный – из-за ацидоза. Дефицит энергии не даетNA/К атфазе нормально работать, и результат выражается в утрате калий-натриевого градиента. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает избыток, вследствие положительный поверхностный заряд уменьшаяется и может меняться на отрицательный. Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми. Это способно нарушить, это способно нарушить коммуникацию между ними. Избыток натрия в клетке проникает в клетку, возникает гипергидратация. Дефицит энергии расстраивает работу цитоскелета. Нарушаются механизмы сбора микротрубочек. При гипоксии некоторых клеток, которым свойственны активные процессы липолиза, ранние стадии некробиоза сопровождаются накоплением липидов в клетках – жировая трансформация. В сердце – дифтирийный миокардит. Роль избытка ионизированного внутриклеточного кальция: Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. Затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку массивным потоком — из его внутриклеточных резервуаров — митохондрий и цистерн гладкого ЭПР, а также через поврежденные клеточные мембраны. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК в межнуклеосомных участках. Это является важным элементом апоптоза, придающим процессу запрограммированной гибели клеток необратимость. При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количества кальция, это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ. Глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Омыление приводит к возрастанию детергентной активности цитозоля, который в буквальном смысле, растворяет липидные мембраны. Эндогенный детергентный эффект замыкает цепь фатальных событий, ведущих к «точке необратимости» некробиоза. Мыла разрушают мембраны органоидов и на клетку обрушивается удар гидролаз, активных радикалов. Таким образом, длительное повышение цитоплазматической концентрации активного кальция — это центральное звено клеточной гибели. Из-за этого нарушения запускаются несколько перечисленных выше патогенных механизмов, актуальных для гипоксического и свободнорадикального некробиоза, а также апоптоза.

5 Механизмы свободнорадикального некробиоза

Частично восстановленные (активные) кислородсодержащие радикалы (АКР) — это высокотоксичные химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, хроматин и белки.

АКР — физиологические метаболиты и образуются в клетке при нормальном обмене веществ. Они вырабатываются в ЭПР ходе работы микросомальной окислительной системы цитохрома P₄₅₀, при функционировании митохондрий с участием так называемого убисемихинона, в лизосомах и пероксисомах под действием мембранных НАДФН-зависимых оксидаз. Радиолиз и фотолиз воды служат важным дополнительным источником гидроксилов при облучении клеток. При определенных условиях образуются и другие АКР, в частности, синглетный кислород и оксигалиды (гипохлорит и оксийодид). Они служат главными микробицидными агентами фагоцитов.Основными направлениями повреждающего действия АКР являются:

• Перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран, приводящее к освобождению медиаторов воспаления и токсинов (например, малональдегида, эпоксидов, эндопероксидов)

• Сшивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с инактивацией ферментов и рецепторов и образованием сульфид-радикалов, дисульфидов и сульфоновых кислот Процесс ведет к формированию белковых агрегатов (например, при катарактах хрусталика).

• Повреждение ДНК, остановка ее репликации и мутагенез, что может вызвать тератогенный или канцерогенный, а также цитостатический эффект.Принято считать, что АКР —участники любых видов клеточной гибели, по крайней мере, на ее конечных этапах, когда происходит деструкция внутриклеточных мембран и освобождение АКР из компартментов клетки.Это ситуации, когда повреждающий агент сам превращает воду и органические молекулы в свободные радикалы.Наконец, это химическое повреждение клеток, при котором свободные радикалы формируются из молекул токсина или лекарства при их метаболизме (например, отравление четыреххлористым углеродом).Легко заметить, что при всех вышеназванных процессах, когда гибель клетки идет с активным участием свободных радикалов отсутствует первичная гипоксия или она не является глубокой. Показано что высокие концентрации АКР могут индуцировать некробиоз, но средние и малые концентрации тех же АКР (например, перекиси водорода) способны включать программу апоптоза.

АНТИОКСИДАНТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОК

Антиоксиданты — это молекулы, обладающие лабильным водородным атомом с неспаренным электроном:Основными разрушителями АКР служат ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, фосфолипид-глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза.

По Каталаза и глютатионпероксидаза — это энзимы предупредительного действия поскольку они восстанавливают АКР (перекись водорода), провоцирующую цепной свободно-радикальный процесс, до неактивного состояния, Супероксиддисмутаза — фермент-прерыватель цепной реакции. Она превращает при наличии восстановительных эквивалентов, супероксидный анион, способный, как показано выше, формировать наиболее активные АКР, в менее активную перекись водорода, разрушаемую каталазой. Субстратами — прерывателями цепной реакции служат фенолы (например, токоферол) и амины (например, цистамин).

Третья разновидность антиоксидантов — хелатирующие агенты, способные связывать железо и другие металлы-катализаторы и разветвители цепных свободнорадикальных реакций (например, десферол и унитиол).Все упомянутые энзимы и их изоэнзимы являются металлоферментами. В состав их активных центров входят микроэлементы.Глутатионпероксидаза и фосфолипид-глутатионпероксидаза, утилизующие этот метаболит для инактивации перекиси водорода и липоперекисей с образованием спиртовой группы — это селеносодержащие ферменты. Различные тканевые изоферменты супероксиддисмутазы содержат цинк, или марганец и медь. Митохондриальная изоформа использует марганец, а цитозольные — цинк и медь. Каталаза является пероксисомальным железозависимым металлоферментом.Главные антиоксидантные субстраты клеток — это тиоловые соединения.К ним относятся глютатион, цистеин, Д-пеницилламин.Глютатион — важнейший компонент антиоксидантных систем печени, сердца, мозга, легких и клеток крови. Показана его защитная роль для эритроцитов — при гемолизе, для нейронов — при инсульте и нейродегенеративных заболеваниях, для альвеоцитов — при отравлении озоном, для кардиомиоцитов — при миокардиодистрофиях. Глютатион обладает радиопротекторными свойствами.Другая группа веществ, используемых клетками нашего организма для защиты от окислительного стресса — это витамины. Реактивирует глутатиондисульфид фермент глутатионредуктаза, зависимый от НАДФН и аскорбиновой кислоты. Витамин Е является сильнейшим антиоксидантом, так как ловит свободный электрон и не участвует в дальнейшей цепи. Протективное действие токоферола особенно выражено в отношении клеточных мембран. Активность токоферолов восстанавливается витамином С, как и активность системы глютатиона.Упомянутые витамины и микроэлементы, а также полифенолы (биофлавоноиды), б-липоевая кислота и в-каротин действуют в комплексе и составляют антиокислительный резерв клеток, определяющий их резистентность к свободно-радикальному повреждению.