34.Законы популяционной генетики и судьба вредных мутантных генов в популяции. Изоляты, инбридинг и их роль в патологии наследственности. Принципы профилактики и лечения наследственных болезней.

Р. Фишер:при небольших различиях в коэффициенте выживания между носителями разных аллелей, в популяции устанавливается такое равновесие между ними, которое обеспечивает максимум среднепопуляционной приспособленности. Плохо приспособленный аллель доминантен,  число его носителей будет в ряду поколений уменьшаться в геометрической прогрессии, рецессивен — отбраковка идет значительно медленнее — пропорционально 1/Т, где Τ — время.  популяционный генофонд насыщен рецессивными аллелями, имеющими достаточно времени, чтобы быть испытанными в разных, потенциально полезных комбинациях. Генетический полиморфизм, даже если в ряде случаев он у индивида приводит к возникновению преднозологических состояний или проявляется как болезнь, в рамках популяции и вида в целом полезен. Генетический груз популяций расширяет потенциальную базу приспособлений. Принцип сооптимальности аллелей: любой из устойчивых аллелей в генофонде оптимален лишь на фоне остальных. То, что не выигрышно или даже проигрышно сегодня, может стать главным козырем адаптации при резко изменившихся условиях обитания. Инбри́динг- потомство от близкородственных особей. Приводит к повышению постоянства фенотипических признаков в потомстве;

родители являются родственниками имеют много одинаковых генов, в результате чего гомозиготность увеличивается с каждым поколением.

35. 35 Патохимические последствия повреждения клеточного ядра

Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько типовых защитных реакций. Однако, каждый из этих механизмов «погрешим» и, срабатывая, становится причиной вторичных нарушений

Достаточно типичным биохимическим последствием повреждения хроматина служит усиление метилирования и АДФ-рибозилирования ДНК и ядерных белков.Известно, что в хроматине активные гены менее метилированы, поэтому первая из данных биохимических реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неэкстренных» текущих клеточных программ, которые на период острой адаптации к повреждению архивируются.Что же касается роли и последствий усиления поли-АДФ-рибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждение может весьма драматически влиять на судьбу поврежденной клетки. В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП). Фермент превращает остатки НАД в поли-АДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина через поли-АДФ-рибозильные мостики. Данный [144] механизм является универсальным для всех живых клеток. Он направлен прежде всего на закрепление концов разорванной хроматиновой нити и, фактически, участвует в работе репаразной системы, склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и, возможно, ограничивая хромосомные аберрации. Однако, активная работа ПАРП приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и истощению пула никотинамид-динуклеотида, вследствие чего ресинтез макроэргических соединений в клетке тормозится. При нехватке энергии пуриновые основания превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, а этот процесс сопровождается выделением супероксидных анионов. Активация поли-АДФ-рибозилирования считается важным механизмом апоптоза, а, возможно, и некробиоза..В поврежденных ядрах происходит включение целого ряда аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально. К ним относятся: • Гены белков теплового шока (БТШ);• Немедленные гены предраннего ответа; • Антионкогены;• Гены-регуляторы программировали клеточной гибели;• Ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК). Белки теплового шокаБелки теплового шока (БТШ) — многофункциональные клеточные регуляторы, унаследованные нами, вероятно, от первых прокариотических клеток. По крайней мере, их структура консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными участниками ответа на повреждение у различных клеток — от бактериальных до человеческих.БТШ синтезируются в небольших количествах и в норме и могут, в частности, принимать участие в регуляции клеточной пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе. Немедленные гены предранней реакции При повреждении клеток различных органов и тканей, вне зависимости от причин этого повреждения, происходит очень быстрая неспецифическая активация ряда генов. Считается, что НГПР способны активировать клеточную пролиферацию, в том случае, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов. Таким образом, работа НГПР может рассматриваться, как подготовка к репаративным процессам при повреждении тканей.

АНТИОНКОГЕНЫ Выше, при рассмотрении вопроса об антимутационных защитных механизмах клеток, мы уже упоминали об антионкогенах. Продукты антионкогенов, например, широко известного «молекулярного полицейского» — гена р53, это регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический цикл в мутировавших клетках в стадии G₁ Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, продолжение экспрессии р53 и его аналогов ведет к запуску программы апоптоза клеток с поврежденной ДНК. Белок третьей полосы (антиген стареющих клеток) Рассматривая проблему наиболее общих, неспецифических изменений в экспрессии генов, вызываемых повреждением клетки, нельзя обойти стороной представления об антигене-маркере стареющих и поврежденных клеток. Оказалось, что данная молекула является маркером, появляющимся на мембране после истечения онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 100 дней — то есть, в буквальном смысле, опознавательным знаком стареющих клеток Позднее и в других клеточных пулах — у стареющих тромбоцитов, лейкоцитов, а затем и у клеток некостномозгового происхождения — например, в клетках легкого и кожи, был обнаружен тот же маркер. Таким образом, данному белку была отведена роль нетканеспецифического знака, связанного с терминацией жизненного цикла клеток.Таким образом, маркер или антиген стареющих клеток оказался частью фундаментального механизма запрограммированного устранения из организма тех клеточных элементов, которые исчерпали вследствие изнашивания или повреждений свой генетический ресурс. После открытия антигена стареющих клеток можно говорить о конкретизации понятия «морфогенетическая роль фагоцитоза», Оказывается, одним из неспецифических последствий [150] повреждения клетки или ее онтогенетического старения может быть индукция специального маркера, провоцирующего запрограммированную насильственную гибель клетки путем аутофагоцитоза, а сам этот механизм дополняет запрограммированное самоубийство клеток или апоптоз. Предполагается, что в безъядерных постклеточных структурах типа эритроцитов должны существовать ультрадолгоживущие РНК маркера старения, экспрессируемые только после того, как в них произойдут с течением времени или вследствие клеточного повреждения какие-то структурные изменения. Известна роль белка третьей полосы в мембранном заякоривании элементов цитоскелета. Экспрессия белка третьей полосы может рассматриваться, как попытка улучшить захват глюкозы, который в стареющих клетках нарушается или откорректировать механизмы ионного транспорта.