2 Гормоны поджелудочной железы...Функции ....Строение...

Поджелудочная железа относ к железам со смеш секрецией. Внешнесекреторная функция ее заключается в синтезе ряда ключевых ф-тов пищеварения, в частности амилазы, липазы, трипсина, химо-трипсина, карбоксипептидазы и др., поступающих в кишечник с соком поджелудочной железы. Панкреатические островки (островки Лангерганса), состоящие из клеток разного типа и вырабатывающие гормоны, как правило, противоположного действия. Так, α- (или А-) клетки продуцируют глюкагон, β- (или В-) клетки синтезируют инсулин, δ-(или D-) клетки вырабатывают соматостатин и F-клетки – малоизученный панкреатический полипептид.

Инсулин. Мол-ла инсулина, содерж 51 АМКный остаток, сост из 2 полипептидных цепей, соединенных м/у собой в двух точках дисульфидными мостиками. Существенных различий в АМКной послед сти в инсулине от разных животных нет. Инсулины различаются АМКным составом цепи А в положениях 8–10.

Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина. Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 АМКных остатка; он лишен био, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсулина считается фракция микросом β-клеток панкреатических островков; превращение неактивного проинсулина в активный инсулин происходит при перемещении проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза. Длина и первичная стр-ра С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем послед-сть цепей А и В инсулина.

Синтезированный из проинсулина инсулин может сущ-ть в нескольких формах, различ-хся по био, иммунологич и физико-хим св-вам. Различают 2 формы инсулина: 1) свободную, вступающую во вз-действие с антителами, полученными к кристаллич инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями; 2) связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани.

В физиологич регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет конц-ция глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты (особенно ионы кальция), АМКы, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предпол, что глюкоза действует в качестве сигнала для акт-вания аденилат-циклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ – в качестве сигнала для секреции инсулина.

При недостаточной секреции инсулина развивается специфическое заболевание – сахарный диабет. Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет хар-ризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в к-рой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез УГов из АМК (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина.

У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию (снижение уровня глюкозы в крови), увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических проц, повышение скор утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредов влияние на водный и минер обмен.

Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток орг-ма, а также обр-ния инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника – полипептида (1382 АМКных остатка, мол. масса 190000), к-рый далее расщепляется на α-и β-субъединицы, т.е. на гетеродимер (в формуле α₂–β₂), связанные дисульфидными связями. Оказалось, что если α-субъединицы (мол. масса 135000) почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, то β-субъединицы (мол. масса 95000) представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобр-ния сигнала (рис. 8.1). Конц-ция рецепторов инсулина на поверхности достигает 20000 на клетку, и период их полужизни составляет 7–12 ч.

Самым интересным св-вом рецептора инсулина, отличным от всех других рецепторов гормонов белковой и пептидной природы, явл его способность аутофосфорилирования, т.е. когда рецептор наделен сам протеинкиназной (тирозинкиназной) активностью. При связывании инсулина с α-цепями рецептора происходит активирование тирозинкиназной активности β-цепей путем фосфорилирования их тирозиновых остатков. В свою очередь активная тирозинкиназа β-цепей запускает каскад фосфо-рилирования–дефосфорилирования протеинкиназ, в частности мембранных или цитозольных серин- или треонинкиназ, т.е. протеинкиназ и белков-мишеней, фосфорилирование в к-рых осуществляется за счет ОН-групп серина и треонина. Соотв-енно имеют место изменения клеточной активности, в частности активация и ингибирование ф-тов, транспорт глюкозы, синтез полимерных мол-л нуклеиновых к-т и белков и т.д . Следует подчеркнуть, однако, что тонкие мол-лярные механизмы путей передачи сигнала от инсулинрецепторного комплекса на множество внутриклеточных процессов пока не раскрыты. Вполне возможно участие в подобных процессах ряда внутриклеточных вторичных мессенджеров, в частности циклических нуклеотидов, производных фосфатидилинозитолов и др. Нельзя исключить, кроме того, возможности существования внутриклеточного посредника или медиатора действия инсулина (особого внутриклеточного рецептора), контролирующего транскрипцию генов и соотв-енно синтез мРНК. Предполагают, что действием инсулина и участием в регуляции экспрессии генов или в транскрипции специфических мРНК может быть объяснена его роль в таких фундаментальных процессах жизнедеятельности, как эмбриогенез и дифференцировка клеток высших орг-мов.