4. Синтез жк
Синтез ЖК протекает в цитоплазме кл. В митох в осн происх удлинение сущ-ющих цепей ЖК. Установлено, что в цитопл печеночных кл синтез-тся пальмитиновая к-та (16 угл атомов), а в митох этих кл из уже синтез-ной в цитопл кл пальмитиновой к-ты или из ЖК экзогенного происх-ния, т.е. поступающих из киш-ка, обр-тся ЖКы, сод-щие 18, 20 и 22 углеродных атома.
Иными словами, митохондриальная система биосинтеза ЖК, включающая несколько модифицированную послед-сть р-ций β-окисления, осущ-ет только удлинение существующих в орг-ме среднецепочечных ЖК, в то время как полный биосинтез пальмитиновой к-ты из ацетил-КоА активно протекает в цитозоле, т.е. вне митохондрий, по совершенно другому пути.
Внемитохондриальная система биосинтеза de novo ЖК (ли-погенез). Эта с-ма нах в раст-мой (цитозольной) фракции клеток многих органов, в частности печени, почек, мозга, легких, мол железы, а также в жир тк. Биосинтез ЖК протекает с участием НАДФН, АТФ, Мn2+ и НСО3– (в кач-ве источ СО2); субстратом явл ацетил-КоА, конечным продуктом – пальмитиновая к-та.
Строительным блоком для синтеза ЖК в цитозоле кл служит ацетил-КоА, к-рый в осн поступает из митох. Цитрат стимулирует синтез ЖК в цитозоле клетки. Известно также, что обр-ся в митох в проц окисл-го декарбоксилирования пирувата и окисления ЖК ацетил-КоА не может диффундировать в цито-золь клетки, так как митохондр мембрана непроницаема для данного субстрата. Поэтому вначале внутримитох-ный ацетил-КоА вз-действует с оксалоацетатом, в результ чего обр-тся цитрат. Р-ция катал-тся ф-том цитрат-синтазой. Образовавшийся цитрат переносится через мембрану митохондрий в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилаттранспортирующей системы.
В цитозоле цитрат реагирует с HS-KoA и АТФ, вновь распадаясь на ацетил-КоА и оксалоацетат. Эта р-ция катал-тся АТФ-цитрат-лиазой. Уже в цитозоле оксалоацетат при участии цитозольной малатдегидро-геназы восст-тся до малата. Последний при пом дикарбоксилаттрансп-рующей системы возвращ-ся в митохондр матрикс, где окисл-ся до оксалоацетата, завершая тем самым так наз челночный цикл.
Сущ-ет еще один путь переноса внутримитох аце-тил-КоА в цитозоль кл – с участием карнитина. Ккарнитин играет роль переносчика ацильных групп из цитозоля в митох при окислении ЖК. Он может выполнять эту роль и в обратном проц, т.е. в переносе ацильных радикалов, в том числе ацетильного радикала, из митох в цитозоль кл. Однако, данный путь переноса ацетил-КоА не явл главным.
Обр-ние малонил-КоА. Первой р-цией биосинтеза ЖК явл карбоксилирование ацетил-КоА, для чего требуются бикарбонат, АТФ, ионы марганца. Катализирует эту р-цию ф-т ацетил-КоА-кар-боксилаза. Ф-т содержит в качестве простетической группы биотин. Авидин – ингибитор биотина угнетает эту р-цию, как и синтез ЖК в целом.
Установлено, что ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из переменного числа одинаковых субъединиц, каждая из к-рых содержит биотин, биотинкарбоксилазу, карбоксибиотинпереносящий белок, транскарбоксилазу, а также регуляторный ал-лостерический центр, т.е. представляет собой полиф-тный комплекс.
Р-ция протекает в два этапа: I – карбоксилирование биотина с участием АТФ и II – перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА, в результате чего обр-ется малонил-КоА:
Малонил-КоА представляет собой первый специфический продукт биосинтеза ЖК. В присутствии соотв-ующей ф-тной системы малонил-КоА быстро превращается в ЖКы.
Энзиматические системы, осущ-ющие синтез ЖК, наз жирно-к-тными синтетазами. Они широко встреч в природе и могут быть изолированы из различных однокл орг-мов, раст и животных тканей.
Жирно-к-тные синтетазы делятся на 2 группы. К первой группе относятся полиэнзимные, не поддающиеся фракционированию комплексы с мол. м. порядка 500000, в к-рых все индивид энзимы собраны в компактную стр-ру. В эту группу входят жирно-к-тные синтетазы жив тканей и дрожжей.
Вторая группа включает жирно-к-тные синтетазы, из к-рых отдельные энзимы могут быть выделены методами белкового фракц-рования. Такие синтетазы встреч у ряда микроорг-мов и раст. Т.е., в этих случаях все индивид ф-ты синтетазной сис-мы нах-ся в виде автономных полипептидов.
Мультиф-тный комплекс, наз синтетазой ЖК, сост из 6 ф-тов, связанных с т.наз. ацилпереносящим белком (АПБ). Этот белок относительно термостабилен, имеет 2 своб HS-группы (цистеина и фосфопантетеинового остатка, присоединенного к ОН-группе серина) и вовлекается в процесс синтеза высших ЖК практически на всех его этапах. Данный белок в синтетазной системе выполняет роль КоА.
Далее цикл р-ций повторяется. Допустим, что идет синтез пальмитиновой к-ты (С16). В этом случае обр-нием бутирил-АПБ завершается лишь первый из 7 циклов, в каждом из к-рых началом явл присоединение мол-лы малонил-АПБ к карбоксильному концу растущей цепи жирной к-ты. При этом отщепляется дистальная карбоксильная группа малонил-АПБ в виде СО2. Например, образовавшийся в первом цикле бутирил-АПБ вз-действует с малонил-АПБ:
Завершается синтез жирной к-ты отщеплением HS-АПБ от ацил-АПБ под влиянием ф-та деацилазы. Например:
Суммарное ур-ние синтеза пальмитиновой к-ты можно записать так:
Или, учитывая, что на обр-ние одной мол-лы малонил-КоА из ацетил-КоА расходуются одна мол-ла АТФ и одна мол-ла СО2, к-рая затем отщепляется, суммарное ур-ние можно представить в следующем виде:
