22

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды—группа лекарственных средств для лечения сердечной или в более общем смысле сердечно­сосудистой недостаточности.

Г. Ф. Ланг (1935) выделяет следующие группы причин сер­дечной недостаточности:

переутомление сердечной мышцы (пороки сердца, гиперто­ническая болезнь и т. д.);

причины, действующие путем нарушения кровоснабжения миокарда (заболевания коронарных сосудов, анемия);

причины, непосредственно химически влияющие на миокард (инфекции, интоксикации, авитаминозы);

нервнотрофические и гормональные влияния, вызывающие нарушения функции миокарда.

Ниже приведены основные наиболее часто встречающиеся в настоящее время заболевания, вызывающие развитие сердеч­но-сосудистой недостаточности:

пороки сердца (приобретенные и врожденные);

гипертоническая болезнь и артериальные гипертонии (ги­пертония большого круга кровообращения);

легочное сердце (гипертония малого круга кровообращения);

миокардиты;

инфаркт (некроз) миокарда;

миокардиосклерозы: миокардитический, атеросклеротический, постинфарктный;

миокардиодистрофии (метаболические нарушения): функ­циональные (преходящие) — без патологоанатомического суб­страта, органические (необратимые) — с патологоанатомическим субстратом.

В основе нарушения общего кровообращения лежит прежде всего нарушение сократительной способности миокарда, являю­щееся следствием изменений обменных процессов в сердечной . мышце. |

R. Hegglin (1956), В. В. Парин и Ф. 3. Меерсон (1964) на основании экспериментальных и клинических исследований обмена веществ в сердечной мышце выделили 3 типа сердечной недостаточности:

энергодинамический — следствие уменьшения образования энергии, нарушения ее использования (общее и местное нару­шение обмена веществ);

гемодинамический — следствие нарушения механической ра­боты сердца (перегрузка миокарда);

смешанный — следствие одновременного действия энергодинамического и гемодинамического факторов.

ПВ патогенезе нарушений кровообращения у сердечных боль­ных различают два механизма: интимный — развитие слабости сердца и механизм развития гемодинамических и нейрогуморальных нарушений, влекущих за собой глубокие расстройства обменных процессов. Оба эти механизма, несомненно, взаимо­связаны (А. И. Гефтер, 1962).

Так как современные представления о нарушении биохими­ческих процессов в сердце при его недостаточности важны для понимания патогенеза и для обоснования лекарственной терапии, то представляется необходимым остановиться кратко на этом вопросе.

Как известно, мышечные сердечные волокна, помимо про­теинов, не принимающих участия в процессах сокращения мыш­цы, содержат еще два белковых вещества — актин и миозин, со­ставляющих сократительную систему миокарда.

В состоянии покоя длинные волокна актина расположены отдельно от более коротких волокон миозина. Контакту этих сократительных белковых веществ препятствует ионная среда внутри клеток, которая относительно богата калием. В момент возбудительного импульса происходит выход ионов калия за счет диффузии части его через клеточную мембрану, в резуль­тате чего наступает соединение контрактильных белков с обра­зованием актомиозина и становится возможным контакт ere с богатой энергией аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), не­обходимой для сокращения актомиозина.

Под влиянием актомиозина в присутствии Са++ происходит распад АТФ, что является основным источником энергии, под­держивающей сократительную функцию миокарда на нормаль­ном уровне. При расщеплении АТФ часть образующейся при этом энергии переходит в механическую работу, происходит сокращение сердечной мышцы. Изменившаяся концентрация ионов, в особенности ионов калия и кальция, активирует бел­ковое вещество (фактор Марша—Бендала), которое понижает аденозинтрифосфатазную активность миозина и тем самым пре­пятствует дальнейшему сокращению мышечных волокон — на­ступает диастола.

Ведущая роль электролитов в физиологии сокращения серд­ца в настоящее время установлена многочисленными исследо­ваниями. Как везде, клетки и волокна миокарда имеют разность потенциалов по обе стороны основной клеточной мембраны, положительный заряд находится снаружи, а отрицательный — внутри клетки. Отрицательно заряженные протеины, анионы CL– не могут проникнуть через мембрану, а избирательно при­тягивают внутрь клетки катионы К+ и удерживают снаружи катионы Na+. Внутри клетки ионов К+ в 20—30 раз больше, чем снаружи; ионов Na+ в 5—10 раз, а ионов Са++ в 100—1000 раз больше снаружи, чем внутри.

Существует пассивный ток ионов, который усиливается во время систолы, разрушая градиент К+ и уменьшая разность по­тенциалов, пока не наступит компенсация за счет активного транспорта ионов. Транспорт катионов осуществляется за счет АТФ, которая имеет сродство с Na+, соединяется с ним, а в при­сутствии Mg++ расщепляется на аденозиндифосфорную кислоту (АДФ) и фосфатный остаток. При этом теряется сродство с Na+ в пользу К+, высвобождается энергия, за счет которой осу­ществляется активный транспорт катионов, состоящий в выбросе наружу Na+ и Са++ и вхождении внутрь клетки К+. При восста­новлении АТФ вновь появляется ее сродство с Na+.

Таким образом, активность электролитного насоса тесно свя­зана с концентрацией К+ вне клетки и Na+ внутри клетки. Воз­растание концентрации Na+ стимулирует ферментативную систему, корригирующую поток ионов и стабилизирующую гради­ент электролитов в фазе диастолы. Явления деполяризации и реполяризации сердечных клеток соответствуют быстрому изме­нению разности потенциалов мембраны в фазу систолы, меняя проницаемость мембраны для Na+, К+, Са++. В конце диастолы в клетках проводящей системы сердца потенциал покоя не со­храняет своего постоянного значения и убывает. Описанные вы­ше процессы представляют так называемую медленную диастолическую деполяризацию, характерную для этих клеток.

Медленный пассивный выход К+ и одновременный вход Na+ вызывают образование порогового потенциала в конце диастолы. Затем следует быстрая систолическая деполяризация за счет быстрого входа Na+. Потенциал мембраны, называемый потен­циалом действия, возрастает.

Быстрая деполяризация соответствует на ЭКГ зубцу R. Фазе быстрой реполяризации свойственно уменьшение выходного то­ка К+ и поддержание возрастающих входных токов Na+ и Са++, что сохраняет разность потенциалов, образующих плато потен­циала действия. На ЭКГ соответствует комплексу ST.

Особенности автоматизма сердца связаны с фазой медленной диастолической деполяризации и медленным входным током Na+. Входной ток Na+ обусловливает амплитуду и ритм возра­стания потенциала действия. Выходной ток К+ регулирует ин­тенсивность токов реполяризации и длительность абсолютного рефрактерного периода. Входной ток Са++ управляет длитель­ностью потенциала действия и контрактильными феноменами. Действие ионов Mg++ повсеместно имеет отношение как к пере­мещению фосфатных ионов, так и к окислительному фосфорилированию. Mg++ тормозит действие Са++ в высвобождении ацетилхолина и адреналина в синаптических связях.

Уже во время систолы и особенно во время диастолы про­исходит восстановление всех распавшихся в период систолы энергетических веществ. Ресинтез богатого энергией фосфорного соединения АТФ, столь важной для обеспечения сократительной функции миокарда, может происходить с использованием кисло­рода (аэробно) и без него (анаэробно). В норме ресинтез АТФ осуществляется в основном аэробно во время диастолы путем окислительного фосфорилирования. Ресинтез АТФ анаэробным путем происходит во время анаэробного распада гликогена и глюкозы — гликолиза. Конечные продукты гликолиза — молоч­ная и пировиноградная кислоты — в аэробных условиях подвер­гаются окислительным превращениям, известным под названием цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот).

Значение ресинтеза АТФ в ходе аэробного окисления опре­деляется тем, что при превращении глюкозы до конечных про­дуктов—СО2 и Н2О—освобождается примерно в 15 раз боль­ше энергии, чем при анаэробном распаде глюкозы до молочной кислоты. Энергетическая эффективность аэробного окисления составляет в норме 85%, а анаэробного гликолиза—15%. Иначе говоря, гликолитические реакции являются неэкономны­ми. Поэтому в норме энергетическая эффективность анаэробного гликолиза составляет всего лишь 15%, или V? часть той энергии, которая образуется в условиях аэробного обмена.

Таким образом, нормальная сократительная функция мио­карда зависит от содержания богатых энергией фосфорных со­единений, от состояния ионных соотношений и от достаточного снабжения кислородом. При недостаточности сердца эти фи­зиологические условия нарушаются.

При сердечной недостаточности анаэробная фаза обмена выдвигается на первый план, уменьшается расход энергии на механическую работу сердца и увеличивается расход энергии на теплообразование. Причиной этого является прежде всего ги­поксия, обусловленная гипертрофией сердца.

В пораженном миокарде наблюдается понижение содержа­ния АТФ и креатинфосфата — основных источников энергии. Вследствие хронической гипоксии нарушается синтез АТФ в ги­пертрофированной сердечной мышце.

Сердечная недостаточность может быть связана также с резким уменьшением креатинфосфата. Нарушения со стороны сердца могут возникать без уменьшения АТФ вследствие недо­статочного ее использования. Это наблюдается при блокирова­нии фермента аденозинтрифосфатазы.

Но более закономерными и постоянными являются не изме­нения содержания богатых энергией фосфатных соединений — АТФ и КФ (креатинфосфата), а нарушения электролитного ба­ланса, играющие патогенетическую роль в развитии сердечной недостаточности.

Так, показано, что в мышечной ткани сердца при недоста­точности кровообращения увеличивается содержание натрия и уменьшается содержание калия. Уменьшение же количества внутриклеточного калия является постоянным признаком состоя­ния мышцы, неспособной к нормальной функции. При этом мо­жет создаваться порочный круг: сердечная недостаточность вызывает задержку воды в организме, проникновение натрия в клетку с уменьшением внутриклеточного калия; это в свою очередь влечет понижение сократительной функции миокарда и дальнейшее прогрессирование сердечной недостаточности.

К этому следует добавить, что увеличение внутриклеточного содержания натрия и уменьшение калия в сердечной мышце вызывает нарушения в ресинтезе креатинфосфата, являющегося энергетическим донором для образования АТФ, что также обу­словливает понижение сократительной способности миокарда.

Ф. 3. Меерсон (1968) различает три стадии гипертрофии или компенсации сердца. В I стадии мобилизуются резервы гликогена и повышается синтез белка с увеличением содержания ДНК, РНК и актомиозина. Во II стадии метаболические пара­метры сердца нормализуются, но обмен в целом повышен в соответствии с увеличением массы миокарда. И, наконец, в III стадии наблюдается снижение синтеза белка, содержания фосфорных соединений и катехоламинов и нарушение баланса электролитов, что является скорее не причиной, а следствием, или вернее проявлением сердечной недостаточности (И. И. Сив­ков, В. Г. Кукес, 1973).

Биохимические процессы нарушаются не только в сердеч­ной мышце, но, как показали результаты исследований Н. Д. Стражеско и Г. Ф. Ланга, также в других тканях и ор­ганах.

Таким образом, в патогенезе сердечной недостаточности ре­шающее значение имеет нарушение биохимических процессов в миокарде, вызывающее понижение его сократительной функ­ции. В результате .происходят гемодинамические расстройства, влекущие за собой глубокие нарушения обменных процессов в различных органах и тканях.

Не останавливаясь на различных гемодинамических теориях клинического проявления недостаточности кровообращения (тео­рии застойной или ретроградной недостаточности и теории не­достаточности выброса), каждая из которых не лишена противоречий, приведем лишь некоторые основные моменты, знание которых необходимо для построения дифференцированного комплексного лечения сердечно-сосудистой недостаточности и применения в нем сердечных гликозидов.

Ухудшение сократительной силы миокарда ведет к увеличе­нию остаточного (в полостях сердца) объема крови; в связи с этим повышается эндодиастолическое давление в полостях, уве­личивается растяжение волокон сердечной мышцы, усиливается сила ее сокращений, и она гипертрофируется. С течением време­ни развиваются дегенеративные или склеротические изменения, ослабевает сократительная способность сердца, уменьшается сердечный выброс, развивается застой в венах, легких, большом круге кровообращения (печень, почки, желудочно-кишечный тракт). В течение определенного времени поддержание доста­точного минутного объема при сниженном ударном достигается за счет увеличения частоты сердечных сокращений, т. е. за счет тахикардии.

В связи с недостаточным подвозом кислорода к тканям, за­медлением кровотока и увеличивающейся способностью тканей к потреблению кислорода увеличивается артерио-венозная раз­ница кислорода. Из-за застоя в легких, уменьшения жизненной емкости и дыхательной поверхности их понижаются поступление кислорода в кровь и выведение углекислоты из крови; возни­кающая гипоксия тканей (в том числе головного мозга) и на­копление кислых продуктов обмена ведут к раздражению ды­хательного центра и одышке.

Накопление кислых продуктов обусловлено кислородным го­лоданием тканей, нарушением углеводного обмена и повыше­нием содержания молочной и пировиноградной кислот, особен­но после мышечной работы. Под влиянием гипоксии активи­зируется гемопоэз и нередко в крови увеличивается содержание гемоглобина и эритроцитов. В связи с венозным застоем и особенно недостаточным кровоснабжением почек снижается клубочковая фильтрация, усиливается выделение ренина, который стимулирует синтез альдостерона. Последний, влияя на канальцы почек, усиливает реабсорбцию натрия и воды; при этом может усилиться выделение калия с мочой.

Задержка натрия и транзиторная (или длительная) гиперосмотичность крови стимулируют гипоталамические рецепторы, вызывают повышение секреции антидиуретического гормона гипофиза и задержку воды в организме. Задержка почками во­ды и натрия, а также усиление гемопоэза ведут к увеличению объема циркулирующей крови. Повышение венозного давления, вторичный гиперальдостеронизм и у некоторых больных гипопротеинемия приводят к развитию отеков подкожной клетчатки, скоплению жидкости в полостях. Постепенно из-за венозного застоя происходит развитие соединительной ткани в органах (легких, печени, почках). Цирроз печени, повышение давления в системе портальной вены и гиперальдостеронизм ведут к накоп­лению жидкости в брюшной полости (асциту). В связи с веноз­ным застоем и развитием соединительной ткани функция внут­ренних органов нарушается, наступают дистрофические рас­стройства.

Для рационального применения сердечных гликозидов, на­значения дифференцированного комплексного лечения большое практическое значение имеет классификация недостаточности кровообращения Н. Д. Стражеско и В. X. Василенко, предло­женная на XII Всесоюзном съезде терапевтов в 1935 г. и об­щепринятая в СССР в настоящее время.

По этой классификации (В. X. Василенко, 1972) выделяют следующие формы и стадии недостаточности кровообращения:

I. Острая недостаточность кровообращения. Синдромы:

острой сердечной недостаточности;

сердечно-сосудистой;

левожелудочковой;

правожелудочковой;

левого предсердия;

сосудистой (коллапс, шок).

II. Хроническая недостаточность кровообращения.

I стадия: начальная, скрытая недостаточность кровообраще­ния; проявляется только при физической нагрузке (одышка, та­хикардия, чрезмерное утомление и т. п.); в покое гемодинамика и функции органов не нарушены; трудоспособность понижена.

Синдромы:

хронической сердечной недостаточности; хронической сосудистой недостаточности.

II стадия: выраженная длительная недостаточность крово­обращения; нарушение гемодинамики (застой в малом и боль­шом круге кровообращения и т. п.), изменение функции органов и обмена веществ выражены и в покое; трудоспособность резко ограничена.

Период А — начало стадии: нарушение гемодинамики выра­жено незначительно; отмечается нарушение функции сердца или только какого-либо его отдела.

Период Б — конец длительной стадии: глубокие нарушения гемодинамики; вовлечена вся сердечно-сосудистая система.

Синдромы:

хронической сердечной недостаточности;

хронической сердечно-сосудистой недостаточности;

хронической недостаточности преимущественно левого желу­дочка;

хронической недостаточности преимущественно правого же­лудочка.

III стадия: конечная, дистрофическая недостаточность кро­вообращения; тяжелое нарушение гемодинамики, стойкие изме­нения обмена веществ и функций органов, необратимые изме­нения структуры тканей и органов; трудоспособность потеряна.