Следует отметить интересный метод ароматизации дигидропиразола, приведенный на схеме:
При обработке щелочью сульфаниламидного производного, полученного при взаимодействии 3-амино-4,5-дигидропиразола с безолсульфохлоридом, происходит внутримолекулярная окислительно-восстановительная реакция. В результате образуется 3-аминопиразол и натриевая соль бензолсульфиновой кислоты.
2.6.3. Техника безопасности, экология
С экологической точки зрения наибольшую опасность представляют методы окисления химическими реагентами. При окислении азотной кислотой необходимо улавливать оксиды азота. При использовании солей шестивалентного хрома или триоксида хрома следует контролировать сточные воды. В случае наличия в них ионов хрома необходимо добавить один из неорганических восстановителей, например сульфит натрия.
Из мер предосторожности следует особо отметить то, что при окислении паровоздушных смесей в газовой фазе на катализаторе необходимо контролировать состав смеси, которая должна быть вне пределов взрываемости. Особые меры предосторожности предпринимают при работе с оксидом этилена. Перед проведением реакции всю аппаратуру продувают азотом и проверяют ее герметичность. Отделение цеха должно быть снабжено автоматическими датчиками, определяющими концентрацию этого реагента. При появлении в атмосфере оксида этилена автоматически включается аварийная вентиляция. Те же меры предосторожности принимают и при работе с оксидом пропилена.
2.7. Реакции конденсации и гетероциклизации
Обзор реакций конденсации, синтез препаратов мепробамат, цикловалон, гексобарбитал, циклобарбитал, пириметамин и оротовой кислоты. Разработка плана синтеза гетероциклических соединений. Выделение синтонов (фрагментов молекулы) и соответствующих им химических эквивалентов. Основные реагенты для гетероциклизации. Синтез препаратов теофиллин, меркаптопурин, тиотэф, азтреонам, дибазол, клонидин, диакарб, амиказол, гидрохлоротиазид, хиноксидин, пирроксан, акрихин, хлорохин, диазепам, оксазепам, феназепам и гуанетидин. Краун-эфиры. Техника безопасности, экология.
Реакции конденсации – это реакции образования из простых молекул димеров, олигомеров или полимерных веществ, а также гетероциклических соединений (реакции гетероциклизации). В процессе отщепляются малые молекулы: вода, аммиак, сероводород и др. Реакции поликонденсации были рассмотрены в разделе 2.2.2.
2.7.1. Реакции конденсации
Использование реакции конденсации является эффективным методом создания новой простой или двойной С-С связи. Конденсация альдегидов, сложных эфиров с СН-активными соединениями дает дикетоны, кетокислоты, гидрокси- и ненасыщенные кислоты (реакции Кляйзена, Кляйзена-Шмидта, Перкина):
Относительно многотоннажными продуктами являются ацетоуксусный эфир и ацетилацетон, которые получают конденсацией этилацетата соответственно с этилацетатом и ацетоном.
Реакции конденсации широко используются при получении как самих лекарственных препаратов, так и промежуточных продуктов для их синтеза. В качестве примеров можно привести использование этих реакций для производства препаратов мепробамат, гексобарбитал, циклобарбитал, цикловалон, пириметамин (хлоридин) и оротат калия.
Кроме того, полупродукты в синтезе препаратов пефлоксацин (см. раздел 2.3) и аллопуринол также синтезируют с помощью реакции конденсации. Так взаимодействие малонового эфира с ортомуравьиным эфиром дает этоксиметиленмалоновый эфир. Реакцию проводят при температуре 100 – 150 oС в присутствии хлорида цинка:
В синтезе полупродукта для получения аллопуринола (см. раздел 2.7.3) в конденсации участвует цианацетамид. В качестве конденсирующего средства используют диметиламмонийметилформиат:
Из циануксусного эфира с водным аммиаком при 30 – 40 oС образуется цианацетамид. Метилирование диметилформамида проводят диметилсульфатом и полученные реагенты направляют на конденсацию. Реакцию ведут с метилатом натрия при 25 – 40 oС, образующийся -циано--(N,N-диметиламино)-акриламид без выделения используют на последующей стадии.
Синтез лекарственных препаратов. Мепробамат применяют в качестве успокаивающего средства при неврозах, тревоге, напряженности и бессоннице. Его действие обусловлено тормозными эффектами различных отделов ЦНС. Синтез препарата представлен на следующей схеме:
Конденсацией пропионового альдегида в 95 % щелочи при 50 oС получают 2-метилпентеналь, гидрирование которого водородом при 0,5 МПа в присутствии никеля Ренея дает 2-метилвалериановый альдегид. При гидроксиметилировании и взаимодействии полученного бисметилольного производного с цианатом натрия в хлороформе с пропусканием тока сухого хлороводорода получают целевой продукт.
Препарат цикловалон стимулирует выделение желчи, применяют при хронических холециститах, холецистогепатитах и желчнокаменной болезни. Его получают конденсацией ванилина с циклогексаноном:
Реакцию проводят в спирте, подавая ток сухого хлороводорода.
При получении гексобарбитала, циклобарбитала (снотворные средства, о их действии см. раздел 2.2.1) на первой стадии проводят конденсацию циклогексанона с циануксусным эфиром при каталитическом действии диэтиламина. Полный синтез препаратов приведен на схеме:
На одной из стадий синтеза пириметамина также используют реакцию конденсации. Получение препарата приведено на схеме:
Из п-хлорбензилхлорида получают исходный п-хлорбензилцианид, который с помощью реакции конденсации с этиловым эфиром пропионовой кислоты превращают в -пропионил--(п-хлорфенил)ацетонитрил. В качестве катализатора используют мелкораспыленный металлический натрий. Для проведения реакции гетероциклизации активируют карбонильную группу, превращая ее в эфир производного акрилонитрила. Пиримидиновый цикл замыкают с помощью реакции с гуанидином.
Пириметамин эффективен против токсоплазм, лейшманий, малярийных плазмодий (в т. ч. возбудителей тропической малярии). В основе механизма действия лежит ингибирование дегидрофолатредуктазы простейших организмов.
Препарат оротат калия обладает анаболическим и регенерирующим действием. Используют для лечения заболеваний печени, вызванных острыми и хроническими интоксикациями, дистрофии мышц, в т. ч. и дистрофии миокарда. Подробности технологии и действия приведены в разделе 3.2, а фрагмент синтеза этого препарата представлен на схеме:
Для создания углеродного скелета оротовой кислоты проводят конденсацию этилацетата с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты, катализатором реакции служит этилат натрия.
В приведенных примерах реакции конденсации служат в качестве метода построения углеродного скелета молекулы, в т. ч. и гетероцикла.