2.5.5. Восстановление сложных эфиров
Одним из ангиопротекторов (препараты этой группы улучшают деятельность кровеносных сосудов) является пирикарбат (пармидин, продектин, ангинин). Это лекарственное средство применяют для лечения атеросклероза сосудов головного мозга, сердца, конечностей, облитерирующего эндартериита и трофических язв конечностей.
Схема синтеза пирикарбата включает в себя разложение медного комплекса 2,6-лутидина, его окисление до 2,6-пиридинкарбоновой кислоты, этерификацию бутанолом. Восстановление дибутилового эфира этой кислоты боргидридом натрия приводит к получению бисгидроксиметильного производного и бутанола. Реакцию ведут при 60 – 80 oС в тетрагидрофуране и в атмосфере азота. Во время проведения процесса необходимо тщательно следить за тем, чтобы в реакционную массу не попала влага, т. к. это может привести к бурному выделению водорода. На последней стадии при действии на бисгидроксиметильное производное метилизоцианата получают бис-N-метилкарбамат.
Для восстановления сложных эфиров используют также лития алюмогидрид или натрий в этиловом или бутиловом спирте (реакция Буво-Блана). При восстановлении амидов кислот лития алюмогидридом получают соответствующие метиленаминопроизводные.
2.5.6. Восстановление азосоединений и солей диазония
В промышленном синтезе производных гидроксиаминонафталина используют сочетание нафтолов с фенилдиазоний хлоридом и восстановление образующегося азосоединения дитионитом натрия в щелочной среде:
Следует отметить, что выход целевых продуктов зависит от качества дитионита натрия, содержание основного вещества в нем должно быть не менее 90 %.
Восстановление азогруппы применяют также в синтезе рибофлавина. При конденсации азосоединения с барбитуровой кислотой одновременно происходит восстановление (см. раздел 2.4).
Восстановление азогруппы используется при получении меркаптопурина и 5-аминоимидазол-4-карбоксамида:
Полная схема синтеза этих препаратов приведена в разделе 2.7.
Синтез фенилгидразина из фенилдиазоний хлорида подробно рассмотрено в разделе 2.4.4. В промышленных условиях восстановление ароматических солей диазония ведут сульфит бисульфитной смесью. Полученную арилгидразинодисульфокуслоту гидролизуют серной или соляной кислотой до гидразинопроизводных. Их выделяют в виде соли или основания. В первом случае реакционную массу упаривают на 60 – 80 %, а во втором кислоту нейтрализуют до рН 10 и арилгидразин экстрагируют растворителем. С помощью его отгонки растворителя и перегонки остатка в вакууме выделяют чистый продукт.
2.5.7. Восстановление нитрозогрупп
Одним из наиболее распространенных методов получения ароматических и гетероциклических аминопроизводных является восстановление соответствующих нитро- и нитрозосоединений. Реакция нитрозирования более региоселективна, чем нитрование. Кроме того, восстановление нитрозогруппы идет в более мягких условиях, поэтому по возможности получают нитрозосоединения. Так в синтезе препаратов анальгин, теофиллин и теобромин для получения аминопроизводных проводят восстановление нитрозогруппы. Восстановление нитрозоантипирина сульфит бисульфитной смесью приводит к получению натриевой соли сульфаминовой кислоты. Достоинством этого метода является то, что N-сульфогруппа выполняет защитную функцию при последующем метилировании.
Схема полного синтеза анальгина приведена в разделе 2.5.
Восстановление нитрозогруппы используется при получении производных 5,6-диаминоурацила (синтез препаратов теофиллин и теобромин):
Были изучены различные методы получения этих препаратов. При каталитическом гидрировании выход целевых продуктов высокий. Однако конечные продукты содержали примесь полициклических соединений зеленого цвета, от которых очистить препараты не удавалось, и они не соответствовали Фармстатье по цвету. Хорошие результаты дает восстановление нитрозоаминоурацилов цинком в муравьиной кислоте. Метод долгое время использовался на Свердловском заводе медпрепаратов. Однако этот способ имеет существенные недостатки. Во-первых, требуется дорогая цинковая пыль высокой чистоты.
(НСOO)2 Zn+ NaOH = 2 НСOONa + Zn(OH)2 Zn(OH)2 = ZnO + H2O
Во-вторых, в стоках содержатся ионы цинка, несмотря на то, что основная масса формиата цинка перерабатывается в цинковые белила. В результате многочисленных исследований был разработан метод, основанный на восстановлении нитрозоаминоурацилов муравьиной кислотой на никеле Ренея. При этом одновременно с восстановлением происходит реакция формилирования, так же как и при восстановлении цинком. Способ экологически чист, отходов практически нет.