- •2.3. Получение фторорганических соединений
- •2.3.1. Общие методы получения фторорганических соединений
- •2.3.2. Синтез лекарственных средств
- •2.4. Диазотирование и диазореакции
- •2.4.1. Диазотирование ароматических аминов
- •2.4.2. Строение солей диазония, реакционная способность
- •2.4.3. Реакция азосочетания
- •2.4.4. Восстановление диазосоединений
- •2.4.5. Реакции диазосоединений с выделением азота
- •2.4.6. Техника безопасности, экология
- •2.5. Методы восстановления кратных связей
- •2.5.1. Методы восстановления, реагенты и катализаторы
- •2.5.2. Восстановление кратных с-с связей
- •2.5.3. Восстановление кратных c-n связей
- •2.5.4. Восстановление кетонов, альдегидов
- •2.5.5. Восстановление сложных эфиров
- •2.5.6. Восстановление азосоединений и солей диазония
- •2.5.7. Восстановление нитрозогрупп
- •2.5.8. Восстановление нитрогрупп
- •2.5.9. Техника безопасности, экология
- •2.6. ОкислениЕ и дегидрированиЕ
- •2.6.1. Реакции окисления
- •При синтезе никотиновой кислоты (витамина рр) окисление азотной кислотой не приводит к желаемому результату. Приходится использовать более сильный окислитель – перманганат калия:
- •2.6.2. Дегидрирование
- •Следует отметить интересный метод ароматизации дигидропиразола, приведенный на схеме:
- •2.6.3. Техника безопасности, экология
- •2.7. Реакции конденсации и гетероциклизации
- •2.7.1. Реакции конденсации
- •2.7.2. Реакции гетероциклизации
- •2.7.3. Синтез лекарственных препаратов
- •2.8. Основные концепции комбинаторной химии
- •Твердофазный синтез
- •2.8.2. Метод параллельных синтезов
2.3. Получение фторорганических соединений
Физические и химические особенности атома фтора и связей С-F, биологическое значение фторорганических соединений. Общие методы получения. Синтез лекарственных препаратов. Некоторые фторорганические материалы, применяемые в технике.
Фторорганические соединения не встречаются в природе и являются плодом работы химиков-синтетиков. Благодаря своим уникальным свойствам фторорганические соединения находят применение в различных отраслях промышленности начиная ядерной энергетикой, лазерной техникой, материалами для космоса, биологически активными соединениями и заканчивая бытовой техникой. Как отмечалось в разделе 2.1.6, получение органических соединений фтора стало возможным только в ХХ в. В связи с тем, что органическая химия фтора специфична и чрезвычайно обширна, в данном разделе рассмотрены лишь ее некоторые аспекты, применительно к получению лекарственных соединений. К сожалению, технология производства многих материалов и их структура не описаны в открытой литературе.
Специфическая биологическая активность фторсодержащих органических соединений обусловлена особенностями атома фтора. Длина связи C-F составляет 0,139 нм, C-Cl – 0,177 нм, C-H – 0,109 нм, ковалентный радиус атомов соответственно – 0,64 нм, 0,99 нм и 0,3 нм. Таким образом, при замене водорода на атом фтора при взаимодействии с ферментом по стерическим факторам фторсодержащая молекула практически неотличима от метаболита. Это так называемый эффект маскировки. Однако энергия связи C-F составляет 116 ккал, а связи С-Н – 99 ккал. В процессах дегидрирования или замещения водорода фермент не может разорвать связь C-F. По этой же причине замена водорода на фтор предохраняет препараты от катаболитического окисления. Аналогично CF3-группа мало отличается от СН3-группы. Но метильная группа обладает слабым электронодонорным эффектом, а трифторметильная группа сильным электроноакцепторным действием. В результате в молекуле резко изменяется распределение электронной плотности.
При наличии у атома углерода нескольких атомов фтора энергия связи C-F возрастает, что объясняет большую химическую инертность полифторированных веществ. Перфторуглеводороды по сравнению с углеводородами имеют низкую величину поверхностного напряжения. Так для перфторпентана величина составляет 9,9 мН/м, а для пентана 13 мН/м. Краевой угол смачивания водой для материала, содержащего -(СН2)n- группы, составляет 90 – 105 градусов, а для аналогичного содержащего -(CF2)n- группы 115 градусов. То есть перфтор- и полифторированные соединения имеют существенно большую гидрофобность по сравнению с С-Н аналогами. Это совместно с их полной химической инертностью определяет низкую токсичность данных соединений. Так у крыс, которых содержали продолжительное время в атмосфере перфторбутана и кислорода (20 %), не выявлено каких-либо изменений. В качестве примера можно привести препараты для ингаляционного наркоза, имеющие существенно более низкую токсичность по сравнению трихлорэтиленом и хлороформом: CF3CHClBr (фторотан), СН3OCF2CHCl2 (метоксифлуран), CHF2OCF2CHFCl (энфлуран), CF3CH2OCH=CH2 (флуроксен), CH2FOCH(CF3)2 (севофлуран). По сравнению с эфиром их применение более безопасно, т. к. эти соединения пожаробезопасны.
Еще одна особенность фторированных соединений: в отличие от фторсодержащих алифатических соединений, подвижность атома фтора в ароматическом ядре и гетероциклах выше, чем других галогенов.
Классическим примером «маскирующего действия» атома фтора является препарат фторурацил (формула приведена в разделе 1.1.). Организм усваивает 5-фторурацил по тому же метаболитическому маршруту до стадии образования аддукта с фолиевой кислотой. А далее препарат блокирует тимидилатсинтетазу и ингибирует синтез ДНК. Наблюдается так называемый «летальный синтез». В качестве второго примера можно рассмотреть действие монофторуксусной кислоты. Живые организмы эукариот не отличают ее от уксусной кислоты и включают в метаболизм. Образующаяся из F-Ас-КоА и оксалоацетата фторлимонная кислота не способна превратиться в аконитовую. Происходит необратимое ингибирование цикла трикарбоновых кислот. Монофторуксусная кислота является сильным ядом для животных. Все соединения, способные подобно фторуксусной кислоте давать F-Ас-КоА, токсичны. В препарате трифтазин (формула приведена в разделе 2.1.6.7) трифторметильная группа выполняет функцию повышения гидрофобности молекулы при одновременном понижении электронной плотности в цикле. В антибиотиках фторхинолонового ряда, синтез которых рассмотрен в данном разделе, атом фтора выполняет функцию группы, защищающей молекулу от ферментативного окисления. В молекуле стероидных гормонов атом фтора повышает растворимость их в липидах. Синтез этих препаратов также рассмотрен в разделе. Благодаря уникальным свойствам фторорганических соединений в настоящее время ведется интенсивный поиск новых фторсодержащих биологически активных веществ.