10. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.

Распределение ЛС - процесс распространения ЛС по органам и тканям после того, как они поступят в системный кровоток.

Отсеки распределения:

1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)

3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)

У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л, тогда если:

• V_d=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;

• V_d= 4-14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

• V_d=14-42 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;

• V_d>42 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.

Молекулярные лиганды лс:

а) специфические и неспецифические рецепторы

б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей

в) полисахариды соединительной ткани

г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)

Детерминанты распределения:

• Природа ЛС - чем меньше размеры молекулы и липофильнее ЛС, тем быстрее и равномернее его распределение.

• Размер органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций

• Кровоток в органе - в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная)

• Наличие гистогематических барьеров – ЛС легко проникают в ткани с плохо выраженным ГГБ

• Связывание лекарства с белками плазмы - чем больше связанная фракция ЛС, тем хуже его распределение в ткани, т.к. покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.

• Депонирование лекарства в тканях - связывание ЛС с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного ЛС в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (V_d).

Кажущийся объем распределения Vd – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови.

V_d равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

.

Чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани.

11. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.

Константа скорости элиминации (k_el, мин^-1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени  Kel = A_выд/А_общ, где А_выд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, А_общ – общее количество ЛС в организме.

Значение k_el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k_el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k_el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; [Ke] = час^-1/мин^-1=доля в час.