Пути обезвреживания биогенных аминов

Биогенные амины очень активны, поэтому после выполнения своей функции должны быстро инактивироваться.

1) дезаминирование, протекает в гладком ЭПР с участием ферментов микросо­мального окисления моноаминооксидаз и диаминооксидаз (кофермент – ФАД), при этом образуются NH₃, ФАДH₂ и альдегид (далее альдегид окисляется). Ферменты наиболее активны в печени, почках, нервной ткани.

1 стадия: R–CH₂–NH₂ + Е-ФАД + H₂О R–CHО + NH₃ + Е-ФАДH₂

2 стадия: Е-ФАДH₂ + О₂ Е-ФАД + H₂О₂ и H₂О₂ H₂О + О₂

Суммарное уравнение реакции (без разложения перекиси):

R –CH₂–NH₂ + H₂О + О₂ R–CHО + NH₃ + H₂О₂

NH₂–CH–COOH декарбоксилаза(В₆) NH₂–CH₂–R О₂, МАО R– COH О₂ R– CОOH

| – СО₂ биогенный – NH₃ альдегид кислота

R (α-аминокислота) амин

Так происходит инактивация дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК.

2) метилирование с участием S-аденозилметионина и метилтрансфераз. Так инактивируются гистамин (до N-метилгистамина (см выше)) и адреналин (до О-метиладреналина – метилирование по атому О, дополнительно введенному в кольцо тирозина при синтезе ДОФА→дофамин→ норадреналин→адреналин).

Пути образования и обезвреживания аммиака

У человека распадается 100-120г белка/сутки (≈16 г азота, ≈18 г NH₃, 50мл 35% NH₄ОН)

Источники NH₃: - распад АК белка (основной источник аммиака),

- дезаминирование биогенных аминов,

- дезаминирование пуриновых и пиримидиновых оснований,

- дезаминирование амидов.

NH₃ – токсическое вещество, особенно для нервной системы. При ↑ [NH₃] – возбуждение НС. Уровень NH₃ в норме 1-2мг/л, при [NH₃] = 50мг/л – ТД (токсич).

Нарушение детоксикации аммиака приводит к накоплению его в организме и возникает гипераммониемия

Гипераммониемия – увеличение концентрации аммиака в крови. Вызывает рвоту, возбуждение, припадки с потерей сознания, судороги. При хроническом увеличении – отставание в умственном развитии, может вызвать летаргию.

Молекулярный механизм токсического действия аммиака. По принципу Ле-Шателье: при ↑NH₃ реакции дезаминирования смещаются в обратную сторону.

схема токсического действия аммиака

ЦТК

асп←ОА

↑ NH₃

α-КГ→Глу

НАДН (NH₃, СО, КСN)

ФАДН₂ АДФ+Ф→АТФ ↓ О₂ (дых цепь) (гипераммониемия!!!!)

• Высокие концентрации NH₄⁺ сдвигают равновесие ГДГ-реакции в сторону образования ГЛУ (α-КГ→Глу, ОА→Асп), что приводит к истощению запасов αКГ и ОА в ЦТК → ЦТК затормаживается → прекращается поток Н⁺ и ē в дыхательную цепь → снижается выработка АТФ и происходит деэнергизация клетки (возникает гипоэнергетическое состояние).

• NH₃ (подобно СО и КСN) блокирует поток ē через IV комплекс дыхательной цепи (на уровне цитохромов а-а₃),

• мозг отличается высокой чувствительностью к АТФ,

• также снижается сродство гемоглобина к О₂ → гипоксия,

• ГЛУ + NH₃→ ГЛН, а накопление ГЛН ведёт к отёку мозга (тянет к себе воду),

• кроме того, возникает алкалоз (накопление NH₄ОН),

• меняется уровень ГАМК и нарушается проведение нервных импульсов.

Гипераммониемия может быть:

1) при наследственных нарушениях, т.е. недостаточность какого-либо из ферментов синтеза мочевины. Диагноз ставится путём определения метаболитов орнитинового цикла. Полная недостаточность несовместима с жизнью.

2) ОРЗ и вирусные инфекции – может быть тяжёлая гипераммониемия (гепатиты, циррозы). Вирусы ОРЗ специфически нарушают экспрессию ферментов орнитинового цикла, что приводит к ↓ синтеза мочевины и ↑ концентрации NH₃.

В организме существуют специальные системы нейтрализации аммиака.

В процессе эволюции выработались разные типы азотистого обмена.

Аммониотелический (рыбы): гл. конечный продукт NH₃ удаляется через жабры в виде NH₄⁺,

Урикотелический (птицы и рептилии): мочевая кислота, выпадает в виде кристаллов

Уреотелический (млекопитающие): основной конечный продукт – мочевина NH₂-СО-NH₂

Предпосылки: мочевина хорошо растворима в воде (в сутки ≈30г в ≈1,5л мочи).

На 1 молекулу СО₂ идёт 2 молекулы NH₃ (выгодное соотношение).

Очень низкая осмолярность (важно для реологич. свойств крови).

Пути утилизации NH₃ у человека:

I. Специфические (направленные именно на выведение аммиака из организма):

1) Амидирование (образование амидов) во всех органах и тканях;

2) Синтез мочевины в печени;

3) Аммониогенез в почках

II. Неспецифические (рассматривают как дополнительные пути уборки NH₃), главное их назначение – использование аммиака в процессах биосинтеза:

1) синтез креатина (цель – запас энергии для мышц в виде креатинР); 2) синтез пуринов и пиримидинов (в лекции «обмен нуклеиновых кислот»); 3) синтез заменимых аминокислот