Кистозная атрезия фолликулов

В дальнейших исследованиях (Д. Барген, 1981) было обнаружено, что у женщин с СПЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия (ГИ) по сравнению с контрольной группой женщин одинакового веса, это предполагало наличие инсулинорезистентности (ИР). ГИ и ИР выявляли при СПЯ как при избыточной, так и при нормальной массе тела. Была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделано предположение: причиной гиперандрогении может быть ГИ, а не наоборот, поскольку:

• ГИ сохраняется и после удаления поликистозных яичников;

• ИР и ГИ сохраняются после длительного применения рилизинг гормона (Гн-РГ) после подавления уровня андрогенов;

• у девочек в препубертате с acanthosis nigricans наблюдается ГИ, а признаки гиперандрогении проявляются значительно позже;

• у женщин с точечными мутациями в гене инсулинового рецептора, являющегося причиной ГИ, выявляют СПЯ;

• у мужчин уровень андрогенов в 10-30 раз выше, чем у женщин, но у них нет ИР.

На причинную роль ГИ в развитии гиперандрогении указывают:

• обнаружение рецепторов к инсулину в овариальной ткани;

• данные о супрессии продукции инсулина [3-клетками у женщин

с СПЯ с помощью диазоксида с одновременным снижением уровня тестостерона;

• данные о длительной терапии инсулином больной с СПЯ и высокой ИР, результатом которой стало значительное повышение уровня тестостерона и двукратное увеличение объема яичников.

Большинство исследователей рассматривают сегодня СПЯ как эндокринное заболевание, тесно связанное с ИР и компенсаторной ГИ.

ИР - ключевое звено в патофизиологии СПЯ и усиливает симптомы и признаки заболевания, а также ассоциируется с рядом метаболических нарушений и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Инсулин, связываясь с рецептором, инициирует запуск ряда процессов, в том числе, аутофосфорилирование тирозина инсулинового рецептора (иР), что активирует сам рецептор и последующее фосфорилирование промежуточных звеньев инсулиновой внутриклеточной сигнальной системы (например, субстрат инсулинового рецептора-1 «IRS-1»), что в конечном итоге приводит к мобилизации транспортеров глюкозы и захвату глюкозы клеткой.

При СПЯ ИР может быть обусловлена нарушением аутофосфорилиро- вания (3-субъединиц иР, цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. При этом повышается инсулиннезависи- мое фосфорилирование остатков серина (PCOS-ser) р-субъединиц иР и снижается инсулинзависимое фосфорилирование остатков тирозина с подавлением активности тирозинкиназы (вторичный передатчик сигнала, определяющий чувствительность инсулина к одноименным рецепторам). Данный дефект характерен только для СПЯ-зависимой ИР, при других инсулинорезистентных состояниях (ожирение, ИНСД, Leprechaunism) эти изменения не выявляются.

Нельзя исключить, что при PCOS-ser существует некий серинфосфорили- рующий фактор. Так, например, выделяют ингибитор серин/треонинфосфа- тазы, который по всей видимости и нарушает фосфорилирование иР при PCOS-ser. Данное соединение схоже с недавно выделенным мембранным

I о

гликопротеидом РС-1 (ингибитор тирозинкиназы иР), но последний не увеличивает инсулиннезависимое фосфорилирование серина иР.

Подобными свойствами обладает и фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-а). Фосфорилирование остатков серина IRS-1 (один из вторичных передатчиков сигнала иР) под влиянием ФНО-а влечет за собой подавление тирозинкиназной активности иР.

В 50% случаев указанных нарушений при СПЯ обнаружено не было (PCOS-nl). Несмотря на то, что женщины с PCOS-nl и PCOS-ser имели схожий фенотип и степень ИР, фосфорилирование иР фибробластов и миоцитов, полученных от женщин с PCOS-nl не отличалось от такового контрольных образцов. В связи с чем авторы предположили, что ИР при PCOS-nl первично определяется нарушением фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1) или снижением активности фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K).

На первый взгляд может показаться парадоксальным, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов в яичниках, в то время как организм резистентен к действию инсулина. Существует несколько объяснений тому, как организм, резистентный к эффектам инсулина на транспорт глюкозы, может оставаться полностью чувствительным к стимуляции инсулином биосинтеза андрогенов в яичнике. Во-первых, инсулин может перекрестно реагировать с рецепторами к ИФР-1 в яичниках. Во-вторых, инсулин может действовать косвенно путем снижения интрафолликулярного уровня протеина, связывающего ИФР-1, при этом возрастает содержание интрафолликулярной концентрации свободного ИФР-1, который индуцирует рецепторы ЛГ в андрогенпродуцирующих клетках яичника.

Можно также предположить, что для стимуляции яичниковой продукции андрогенов и стимуляции транспорта глюкозы существуют различные внутриклеточные сигнальные системы. Исследования J.E. Nestler (1991) и G. Romero (1993) позволяют предположить, что инозитолфосфогликан - «вторичный мессенджер» внутриклеточной сигнальной системы стимуляции стероидогенеза в этих тканях. Инозитол­фосфогликан - усилительная сигнальная система, которая может оставаться неповрежденной при состояниях, характеризующихся инсули- норезистентностью в условиях дефектной тирозинкиназной системы и нарушенного транспорта глюкозы. Следовательно, при использовании альтернативной внутриклеточной сигнальной системы влияние инсулина на стероидогенез будет сохранено даже при значительной инсу- линорезистентности.

Идею о том, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов яичниками путем активации своих собственных рецепторов, подтверждают сообщения группы S. Franks, показавшей на первичной культуре гранулезных клеток яич­ника человека, что эффекты инсулина на стероидогенез опосредуются собственными инсулиновыми рецепторами, а не рецепторами к ИФР-1. Развитие ГА при СПЯ можно объяснить стимуляцией инсулином яичникового цитохрома Р450с17а, - ключевого фермента биосинтеза андрогенов в яичниках, который бифункционален, обладая одновременно активностью 17а-гидроксилазы и 17,20-лиазы. В тека-клетках яичника Р450с17а преобразует прогестерон в 17а-гидроксипрогестерон с помощью своей 17а-гидроксилазной активности, а затем превращает 17а-гидрокси- прогестерон в андростендион через его действие как 17,20-лиазы. Андростендион преобразуется в тестостерон при помощи фермента 17-(3 гидроксистероиддегидрогеназы (схема 2). Схема 2 Биосинтез половых стероидов АКТГЛГ Холестерин (лпнп) Р450 С17 CYP 17 10 хромосома Д5 Прегненолон Андроетендиол Д4 Андроетендиол 17-0Н Прогестерон Дезоксикортизол Зстрадиал Тикостерон Кортизол Минералокортикоиды ! Глюкокортикоиды Половые стероиды Р450 SCC CYP SCC 15 хромосома 11 ft-гидроксилаза 18-гидроксилаза 18-ОН Кортикостерон	V зр-гсд 1 | 1 хромосома
Тесто»	таршГ^)
	J Р450 ароматаза 15 хромосома f 1 ФСГ-зависимая

17Э-ГСД 7 изознзимов Тип 3 - только в гонадах

В подпочечниках Д 5-путь доминирует над Д 4-путем.

В овариальных клетках теса interna биосинтез андрогенов идет преимущественно по Д 4-пути

У многих женщин с СПЯ проявляется повышенная активность яичникового цитохрома Р450с17а в виде явного усиления 17а-гидро- ксилазного и, в меньшей мере, 17,20-лиазного действий и это, вероятно, приводит к излишней продукции андрогенов в яичниках. Miller et al. было выявлено сериновое фосфорилирование Р450с17а у человека. Если один и тот же фактор, который фосфорилирует серин инсулинового рецептора, приводя к ИР, также фосфорилирует серин Р450с17а, приводя к гиперандрогении, это могло бы объяснить взаимосвязь СПЯ и ИР через единственный генетический дефект. Основные патогенетические звенья СПЯ с учетом роли ИР и ГИ схематично представлен следующей схеме: Схема 3 Роль ИР и ГИ в патогенезе СПЯ Повышние уровня секреции ЛГ		Увеличение количества м-РНК Р450С17		Повышение синтеза андрогенов в тека-клетках яичников, пролиферация тека-клеток
4		Ч, 1 У	Ж
Активация гена ГИ-РГ		ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ		ФСГ-стимулированный синтез эстрогенов

Повышение

свободного

тестостерона

Снижение синтеза печенью ГСПГ

Таким образом, ИР и компенсаторная ГИ - ведущие патогенетические факторы, обуславливающиы гиперандрогению, включая ее надпочеч­никовый компонент. В то же время патогенез СПЯ не ограничивается только ИР и ГИ. Возможно, что основной, генетически обусловленный, фактор - нарушение цикличности выделения гонадолиберина (ГнРГ) или нарушение цирхорального ритма выделения ГнРГ. ГА любого генеза, так же как и ГИ, усиливает это нарушение.