1. Введение

У человека, как и у других животных, в развитии часто возникают аномалии, приводящие к более или менее серьезным отклонениям в строении или работе органов. Многие из этих аномалий оказываются летальными уже на ранних стадиях развития. Из успешно выношенных детей около 5% рождаются с заметными аномалиями. Они могут быть достаточно безвредными (например, крупное родимое пятно), а могут сильно отражаться на физическом и умственном развитии. Со второй половины XX века отмечается значительное учащение пороков развития, особенно в развитых странах. Причины 40-60% аномалий развития неизвестны. К ним применяют термин «спорадические дефекты рождения», термин обозначающий неизвестную причину, случайное возникновение и низкий риск повторного возникновения у будущих детей. Для 20-25% аномалий более вероятна «многофакторная» причина — комплексное взаимодействие многих небольших генетических дефектов и факторов риска окружающей среды. 12-25% аномалий имеют чисто генетические причины. Остальные 10-13% аномалий связаны с воздействием различных тератогеннных факторов.

Тератогенные воздействия имеют серьезные медицинские последствия и являются причиной невынашивания беременности (до 46,6 %), младенческой смертности и инвалидизации населения, которая среди детей и подростков в России составляет 190-210 случаев на 10 000 человек. В наиболее известном каталоге, известном как «список Шепарда», указывается на возможную опасность со стороны около 1200 распространенных потенциальных тератогенных факторов. Прямо доказанную тератогенную опасность для человека представляет около 50 факторов различной природы. Широкая распространенность тератогенов определяет неизбежность их контакта с человеком и необходимость внедрения мер по профилактике тератогенеза. Поиск фармакологических средств защиты от тератогенных воздействий отвечает поставленной государственной задаче по охране и сохранению репродуктивного здоровья населения России. Ее решение требует изучения механизмов тератогенеза и, на этой основе, возможных путей предупреждения и коррекции тератогенных воздействий.

2. Тератогенез

Тератогенез (тератогенное действие) – нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов — некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (например, вирусов) с возникновением морфологических аномалий и пороков развития.

Действие тератогенных факторов имеет пороговый характер, то есть для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия.

Чувствительность к тератогенному воздействию зависит от стадии эмбрионального развития: у человека на стадии бластоцисты воздействие неблагоприятных (в том числе тератогенных) факторов приводит к гибели части бластомеров (клеток бластоцисты): при повреждении большого числа бластомеров зародыш гибнет, при повреждении относительно небольшого количества бластомеров дальнейшее развитие не нарушается. Максимальная чувствительность к тератогенным факторам у эмбриона человека приходится на 18-60-е сутки развития, то есть период интенсивной клеточно-тканевой дифференциации и органогенеза. По окончании этого периода неблагоприятные воздействия обычно приводят не к порокам развития, а к недоразвитию или функциональной незрелости органов плода.

А. Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов.

1. Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться.

2. Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1—3 порядка ниже летальной.

3. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.

4. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека.

а. Начальный период внутриутробного развития длится с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты. Бластоциста представляет собой скопление клеток — бластомеров. Отличительная черта начального периода — большие компенсаторно-приспособительные возможности развивающегося зародыша. При повреждении большого числа клеток зародыш погибает, а при повреждении отдельных бластомеров — дальнейший цикл развития не нарушается (принцип «все или ничего»).

б. Второй период внутриутробного развития — эмбриональный (18—60-е сутки после оплодотворения). В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития. После 36-х суток внутриутробного развития грубые пороки развития (за исключением пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов) формируются редко.

в. Третий период — плодный. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.

5. В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.

Наследственные болезни обусловливают более 60% самопроизвольных абортов в I триместре беременности. Часть наследственных болезней наследуются в соответствии с законами Менделя, другие, например геномный импринтинг, митохондриальное наследование, мозаицизм, — нет. Ведущее место в наследственной патологии человека занимают полигенные болезни, или болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относится большинство врожденных пороков: расщелина неба, врожденные пороки сердца и ЦНС, косолапость, стеноз привратника. Они обусловлены совместным действием многих генов и факторов внешней среды. Для полигенных болезней, как и для тератогенных факторов, справедлива концепция пороговой дозы. Диагностировать наследственные болезни можно уже в ранние сроки внутриутробного развития. Генетический риск оценивают с учетом следующих факторов.

1. Распространенность наследственных болезней существенно различается в разных этнических группах. Например, у североамериканских индейцев 0,36% детей рождаются с расщелиной губы или неба, а у негров — только 0,04%.

2. Пол больного. Для многих пороков развития отмечена предрасположенность, обусловленная полом. Например, стеноз привратника в 5 раз чаще встречается у мужчин, а врожденный вывих бедра — в 3 раза чаще у женщин. Генетический риск повышен в случаях, когда больной относится к менее предрасположенному полу. Так, при стенозе привратника у матери риск рождения больного сына достигает 20%, а при стенозе привратника у отца — не превышает 5%.

3. Тяжесть поражения. При болезни Гиршспрунга, например, риск рождения больного ребенка зависит от того, какова длина пораженного участка кишки у больного отца или матери. Эта закономерность не распространяется на врожденные пороки ЦНС: даже при небольшой позвоночной расщелине возможно рождение ребенка с анэнцефалией.

4. Степень родства. С уменьшением степени родства генетический риск снижается. Так, риск расщелины губы у родственников первой степени составляет 4%, а второй степени — всего 0,7%. Пороки развития часто обусловлены гомозиготностью вследствие близкородственных браков.