27. Антикоагулянты (гепарин, антитромбин III, ингибитор тканевого пути свертывания, протеины с и s): химическая природа, место синтеза, механизм действия.

Гепарин - гетерополисахарид, который синтезируется в тучных клетках. В результате взаимодействия с гепарином антитромбин III приобретает конформацию, при которой повышается его сродство к сериновым протеазам крови. После образования комплекса антитромбин III-гепарин-фермент гепарин освобождается из него и может присоединяться к другим молекулам антитромбина.

Антитромбин III - это альфа2-глобулин,синтезируется впечени и эндотелиоцитах.Антитромбин III связывает все активированные факторы свертывания, относящиеся к сериновым протеазам, за исключением фактора VII. Его активность резко увеличивается гепарином.

Ингибитор тканевого пути свертывания – гликопротеид, синтезируется эндотелиоцитами и гепатоцитами. Он специфически соединяется с ферментным комплексом Тф-VIIа-Са²⁺, после чего улавливается печенью и разрушается в ней.

Протеин С -протеаза, синтезируется в гепатоцитах. Тромбин в мембранном комплексе IIа-Тм-Са²⁺ активирует частичным протеолизом протеин С. Активированный протеин С (Са) образует с белком-активатором S мембраносвязанный комплекс Ca-S-Са²⁺. Са в составе этого комплекса гидролизует в факторах Va и VIIIa по две пептидные связи и инактивирует эти факторы. Под действием комплекса Ca-S-Са²⁺ в течение 3 мин. теряется 80% активности факторов VIIIa и Va.

Протеин S, синтезируется в печени и эндотелиоцитах. Является кофактором протеинаС.

28. Фибринолитическая система крови: компоненты, механизмы активации и функционирования.

Фибринолиз - ферментативное расщепление волокон фибрина с образованием растворимых пептидов, которые удаляются из сосудистого русла. Разрушение фибрина в составе тромба происходит под действием сериновой протеазы плазмина.

Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов. Неактивный профермент плазмина плазминоген синтезируется в печени, почках и костном мозге.

Тканевый активатор плазминогена (ТАП ) - протеолитический фермент, содержащийся в эндотелии сосудов всех тканей, кроме печени. Поступление этого активатора в кровь увеличивается при эмоциональном напряжении, боли, венозной тромбоэмболии, умеренной физической работе.ТАП частичным протеолизом превращает неактивный плазминоген в активный плазмин

Фибринолиз активируется при тромбообразовании: фибрин связывает циркулирующий тканевой активатор плазминогена и переводит его в активную форму.Плазмин гидролизует фибрин с образованием пептидов X и Y, активирующих фибринолиз, и пептидов D и E, его тормозящих. Растворимые пептиды X, Y, D, E поступают в кровоток и там фагоцитируются. Разрушение тромба приводит к освобождению из него плазмина и ТАП. В кровяном русле последние быстро инактивируются специфическими ингибиторами и улавливаются печенью. ТАП ингибируется ингибиторами тканевого активатора плазмина первого (и-ТАП-1) и второго (и-ТАП-2) типов, а плазмин - α₂-антиплазмином или другими ингибиторами сериновых протеаз.

В почках синтезируется протеолитический активатор плазминогена урокиназа, которая, превращая плазминоген в плазмин, способствует освобождению почечных клубочков от фибриновых волокон.

Из β-гемолитического стрептококка выделили белок стрептокиназу, образующий комплекс с плазминогеном, в котором плазминоген аутокаталитически превращается в плазмин.

Такие ингибиторы ферментов свёртывания крови, как α₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин и комплекс антитромбин III-гепарин также обладают небольшой фибринолитической активностью…

29. Факторы, влияющие на функциональную способность свертывающей, противосвертывающей, фибринолитической систем гемостаза. Роль эндотелия в регуляции гемостаза. Основные направления коррекции нарушений гемостаза.

Функциональная способность гемостаза зависит:От концентрации белковых факторов в крови

I, II, V, VII, IX, X, XI, XII.

От генетически детерминированной структуры белковых факторов (наследственные дефекты).

От поступления витамина К.

От поступленияCa²⁺

Роль эндотелия в регуляции гемостаза: Эндотелий продуцирует сигнальные молекулы-антагонисты -

активаторы противосвертывающей системы, ингибиторы агрегации тромбоцитов:

• Тканевой активатор плазминогена

• Pg I₂(простациклин)

• Тромбомодулин

• Оксид азота

Активаторы свертывающей системы, агрегации тромбоцитов:

• Фактор фон Виллебранда

• Тх А₂

• Эндотелин-1

Адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке. Эндотелий продуцирует адгезивные молекулы-белки клеточной мембраны эндотелиоцитов, которые взаимодействуют с мембранными белками лейкоцитов, обеспечивая адгезию этих клеток к сосудистой стенке

- Е-селектин

- ICAM

Для коррекции нарушений гемостаза применяют лекарственные средства, понижающие (противосвертывающие) или повышающие (антигеморрагические) свертываемость крови.

К противосвертывающим веществам относятся

- антпкоагулянты (в основном препятствуют образованию нитей фибрина, тромбообразованию)

- фибринолитические средства (вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина)

- антиагрегантные препараты. (ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов)

Антигеморрагичесие и гемостатические средства. В качестве антигеморрагических и гемостатических средств используют вещества различного механизма действия :

- ингибиторы фибринолиза

- препараты витаминаК (викасол, фитоменадион)

При недостатке факторов свертывания крови (например, при гемофилии) применяют гемате II (фактор свертывания VIII и фактор Виллебранда) при гемофилии А и фактор свертывания IX человеческий – при гемофилии В. В составе комбинированой гемостатической терапии применяют кальция хлорид.

30. Активность свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем: биологическое значение баланса, обеспечивающие взаимосвязь механизмы, возможные последствия нарушений баланса. Основные лабораторные показатели активности свертывающей, противосвертывающей, фибринолитической систем гемостаза.

Гемостаз – баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови. Биологическое значение: Гемостаз – комплекс процессов, которые при повреждении сосудов предотвращают кровопотерю, в неповрежденных сосудах поддерживают жидкое состояние крови.Активация свертывающей системы крови при повреждении сосудов всегда сопровождается активацией противосвертывающей системы. Происходит «перенастройка» этих систем, в результате чего обеспечивается локальное свертывание крови в месте повреждения и поддерживается жидкое состояние крови в неповрежденном русле.

Нарушения гемостаза могут привести как к геморрагическим заболеваниям, характеризующимся кровоточивостью, так и к тромботической болезни.

Склонность к кровотечению: 1. Снижение белковых факторов (забол. печени), снижение витамина К.2. Врожденное нарушение биосинтеза белковых факторов. 3. Снижение образование или ускоренный распад тромбоцитов.

Склонность к тромбообразованию: 1. Повреждение сосудистой стенки (атеросклероз, инфекция).2. Неадекватная реакция системы гемостаза при травме.

Лабораторна оценка свертывающей ситемы:

1. ЛТ оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

- длительность кровотечения

- агрегационная способность тромбоцитов

- количество тромбоцитов

2. ЛТ оценки общего этапа коагуляционного гемостаза:

- концентрация фибриногена

- тромбиновое время

3. ЛТ оценки внешнего пути активации коагуляционного гемостаза:

- протромбиновое время

4. Лабораторные тесты оценки внутреннего пути активации коагуляционного гемостаза:

- активированное парциальное тромбопластиновое время

Лабораторная оценка противосвертывающей системы:

- D-димеры

- растворимые фибрин-мономерные комплексы

Лабораторные тесты оценки фибринолитической активности:

- D-димеры

18