1. Основные виды взаимодействия лекарственных препаратов

При одновременном назначении нескольких лекарственных веществ возможно их взаи-модействие друг с другом, приводящее к изменению выраженности и характера основного эффекта, его продолжительности, а также к усилению или ослаблению побочных и токсиче-ских влияний. Взаимодействие лекарственных средств обычно подразделяют на фармаколо-гическое и фармацевтическое.

Фармакологическое взаимодействие основано на изменении фармакокинетики и фарма-кодинамики лекарственных средств, химическом и физико-химическом взаимодействии ле-карственных средств в средах организма.

Фармацевтическое взаимодействие связано с комбинациями различных лекарственных средств, нередко используемых для усиления или сочетания эффектов, полезных в медицин-ской практике. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Прояв-ляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармако-терапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. Это про-исходит при одновременном назначении двух или более лекарственных средств (фармаколо-гическая несовместимость). Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).

2. Фармакологическое взаимодействие

I. Фармакокинетический тип взаимодействия может проявляться уже на этапе всасывания вещества, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбентами (активированным углем, белой глиной) или анионообменными смолами (холестирамин), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция и магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта важное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно влиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений.

Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Например, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает вса-сывание дигоксина. Кроме того, известны примеры взаимодействия веществ на уровне их транспорта через слизистую оболочку кишечника (барбитураты уменьшают всасывание гри-зеофульвина.

Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, дифенин ин-гибирует фолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продук-тов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты. Некоторые вещества (ал-магель, вазелиновое масло) образуют слои на поверхности слизистой оболочки пищевари-тельного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств.

Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта с белками крови. В этом слу-чае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, ин-дометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы антикоагулянты не-прямого действия, что повышает концентрацию свободных антикоагулянтов и может при-вести к кровотечению.

Некоторые лекарственные вещества способны взаимодействовать на уровне биотранс-формации веществ. Есть препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросо-мальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин и др.). На фоне их действия биотранс-формация многих веществ протекает более интенсивно.

Это снижает выраженность и продолжительность их эффекта. Возможно также взаимо-действие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, противоподагрический препарат аллопуринол повышает токсичность противоопухолевого препарата меркаптопурина.

Выведение лекарственных веществ также может существенно изменяться при комбини-рованном применении веществ. Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабоще-лочных соединений зависит от значения рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше степень ионизации веще-ства, тем выше его липофильность и тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах. Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используется натрия гидрокарбонат, а для подкисления - аммония хлорид.

Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может ме-няться на нескольких этапах одновременно.

II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением ко-нечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммиро-ванием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельст-вует о потенцировании.

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого назы-вают антагонизмом. По аналогии с синергизмом он может быть прямым и косвенным.

Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.

III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма ча-ще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средства-ми. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот - протамина суль-фат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (фи-зико-химическое взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образо-вание комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция связывают пеницил-ламин.

Лекция 9. Взаимодействие лекарственных средств (часть 2)

1. Фармацевтическое взаимодействие

Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготов-ления препаратов и (или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства. Несовместимость может быть обусловлена недостаточной растворимостью или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью, возможна нежелательная абсорбция активных веществ. В неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.

2. Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств

I. Возраст. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от воз-раста. В связи с этим в качестве самостоятельной дисциплины выделилась перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод (за 24 не-дели до родов и до 4 недель после рождения). Раздел фармакологии, изучающий особенно-сти действия лекарственных препаратов на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

Для лекарственных веществ (кроме ядовитых и сильнодействующих) существует упро-щенное правило расчета веществ для детей разного возраста, исходящее из того, что на каж-дый год ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.

В пожилом и старческом возрасте замедляется всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, снижается скорость экскреции препаратов почками. Выяснением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

II. Пол. К ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские.

III. Генетические факторы. Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может дос-тигать 6-8 ч (в нормальных условиях - 5-7 мин.).

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, проти-вомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин) у лиц с генетической энзи-мопатией могут вызвать гемолиз. Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием: сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), ненаркотические анальгетики (аспирин, фенацетин).

IV. Состояние организма. Жаропонижающие средства действуют только при лихорадке (при нормотермии они неэффективны), а сердечные гликозиды - только на фоне сердечной недостаточности. Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции печени и почек, изменяют биотрансформацию и экскрецию веществ. Фармакокинетика лекарственных средств также изменяется при беременности и ожирении.

V. Значение суточных ритмов. Исследование зависимости фармакологического эффекта лекарственных препаратов от суточного периодизма является одной из основных задач хро-нофармакологии. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности. Так, у человека действие морфина более выражено в начале второй половины дня, чем утром или ночью.

Фармакокинетические параметры тоже зависят от суточных ритмов. Наибольшее всасы-вание гризеофульвина происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток существенно меня-ются интенсивность метаболизма веществ, функция почек и их способность экскретировать фармакологические вещества.

Лекция 10. Взаимодействие лекарственных средств (часть 3)

1. Основные виды лекарственной терапии

Профилактическое применение проводится с целью предупреждения определенных заболеваний (дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.). Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины заболевания (так антибиотики действуют на бактерии). Симптоматическая терапия устраняет нежелательные симптомы (например, боль), что оказывает существенное влияние на течение основного патологического процесса. Во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической.

Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты.