Калікреїн -кінінова система
Кініни – це біоактивні низькомолекулярні пептиди крові, що беруть участь в регуляції судинного тонусу , мікроциркуляції , розвитку запалення . Вони утворюються з неактивних кініногенів за допомогою протеолітичних ферментів калікреїнів, що знаходяться в крові в неактивному вигляді (прекалікреїни ):
|
|
|
|
кініногени |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Запальна реакція : |
прекалікреїни |
|
калликреины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
росширення судин; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кініни |
підвищення |
«Контрикал » |
|
|
|
(брадикінін |
проникливісті судин; |
«Гордокс » |
|
|
|
калідин ) |
біль; |
|
|
|
|
|
|
(протизапальні |
|
кінінази |
|
|
препарати ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
алергічні реакції |
|
|
|
|
неактивні |
|
|
|
|
поліпептиди |
|
Небілкові азотовмісні сполуки крові
Небілкові азотовмісні компоненти крові називають залишковим азотом (залишається в фільтраті після осадження білків крові).
Небілковий (залишковий ) азот кровіскладає в нормі 15 – 25 ммоль /л.
Азотемія– підвищення залишкового азоту.
Продукціонна азотемія – виникає при надмірному надходженні азотовмісних продуктів в кров (внаслідок посиленного розпаду тканинних білків при опіках , обширному запаленні , кахексії )
Ретенціонна азотемія – виникає при порушенні виведення небілкових азотовмісних сполук .
Ниркова |
|
Позаниркова |
|
ретенціонна азотемія |
|
ретенціона азотемія |
|
виниває внаслідок |
|
виникає внаслідок порушення |
погіршення екскреторної |
|
кровообігу , зниження |
|
функції нирок . При цьому |
|
артеріального тиску та |
|
небілковий азот сечовини |
|
зменшення ниркового |
|
зростає до 90% |
|
кровотоку |
201 |
|
|
|
|
Кислотно -основний стан крові (КОС)
Активна реакція крові обумовлена співвідношенням водневих та гідроксильних іонів. Для визначення активної реакції крові використовують водневий показник рН – концентрацію іонів водню , яка виражається негативним десятковим логарифмом
рН = - lg[Н+] мольної концентрації водневих іонів.
В нормі рН крові– 7,36 (реакція слабколужна ); артеріальної крові – 7,4; венозної – 7,35. При різних фізіологічних станах рН крові може змінюватися від 7,3 до 7,5. Активна реакція крові єжорсткою константою, що забезпечує необхідну активність ферментів , істотні зміни рН крові не сумісні з життям .
Крайні межі рН крові, сумісні з життям , дорівнюють 7,0 – 7,8.
нМ
[Н+]
рН
ацидоз
гіповентиляція ; підвищене утворення Н+; знижене виведення Н+
рН плазми
логарифмічна
шкала
лінейна
шкала
алкалоз
гіпервентиляція ; підвищене виведення Н+
Ацидоз – надмірне накопичення в крові кислих сполук , одже надлишок вследствие водородних іонів Н+.
Алкалоз –надмірне накопичення в крові лужних сполук , внаслідок зменшення протонів та накопичення гідроксильних іонів ОН-.
В організмі людини завжди є умови для зсуву активної реакції крові у бік ацидозу або алкалозу , які можуть привести до зміни рН крові. В клітинах тканин постійно утворюються кислі продукти . Накопиченню кислих сполук сприяє споживання білкової їжі. Навпаки , при посиленому споживанні рослинної їжі в кров поступають основи . Підтримка постійноъ рН крові є важливою фізіологічною задачею і забезпечується
буферними системами крові та фізіологічними механізмами – діяльністю легенів і
системою виділення нирок.
Буферні системи нейтралізують значну частину кислот і лугів, що поступають в кров, тим самим перешкоджаючи змінам активної реакції крові. В організмі в процесі метаболізму більшою мірою утворюється кислих продуктів . Тому запаси лужних речовин в крові у багато разів перевищують запаси кислих , і ці лужні запаси
202 розглядають як лужний резерв крові.
Буферні системи крові
Буферна система - це суміш слабкої кислоти з її сіллю (утворена з сильною лугою ). Поява в плазмі сильної кислоти викликає реакцію буферних систем , в результаті якої сильна кислота перетворюється на слабку . Те ж відбувається при дії сильної луги, що аналогічно перетворюється на слабку . Унаслідок цього змін рН не відбувається або вони будуть мінімальними.
Гемоглобінова буферная системана 75% забезпечує буферну ємкість крові. ННbO2 - оксигемоглобін - сильна кислота ;
ННb -відновлений гемоглобін – слабка кислота – донор протонів ; КНb – калієва сіль гемоглобіну – основа – акцептор протонів .
Оксигемоглобін є більш сильною кислотою , ніж відновлений гемоглобін . Оксигемоглобін звичайно буває у вигляді калієвої солі. З тканин в кров поступає велика кількість кислих продуктів розпаду . Одночасно в тканинних капілярах при діссоціації оксигемоглобіна відбувається віддача кисню та поява великої кількості лужних реагуючих солей гемоглобіну . Останні взаємодіють з кислими продуктами розпаду, наприклад , вугільною кислотою . В результаті утворюються бікарбонати та відновлений гемоглобін :
В капілярах легенів гемоглобін , віддаючи іони водню , приєднує кисень та стає сильною кислотою , яка зв'язує іони калію.
ННb + О2 |
|
|
|
ННbO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Іони водню використовуються для утворення вугільної кислоти , що надалі |
|
видаляється з легенів у виглядіН О и СО . |
|
|
|
|
|
|
|
2 ННbO 2 |
+ КНСО |
|
КНbO |
2 |
+ Н СО |
3 |
|
|
|
2 |
3 |
|
|
2 |
Бікарбонатна буферна система |
|
|
|
|
|
|
Н2О + СО2 |
за своєю потужністю займає друге місце. Вона |
представлена вугільною кислотою |
( Н2СО3) та бікарбонатом натрію або калію |
|
(NaНСО3, КНСО 3) в пропорції 1/20.
Якщо в кров потрапляє більш сильна кислота , ніж вугільна , то в реакцію вступає , наприклад , бікарбонат натрію . Утворюються нейтральна сіль та вугільна кислота . Вугільна кислота під дією карбангідрази еритроцитів розпадається на Н2О та СО2, останній виділяється легенями в оточуюче середовище:
Н+ + NaНСО |
|
|
Н СО |
3 |
|
|
|
3 |
|
|
2 |
|
|
|
НО + СО |
гіпервентиляція легенів |
2 |
|
2 |
|
|
|
Якщо в кров потрапляє основа , то в реакцію вступає вугільна кислота , утворюючи
гідрокарбонат натрію |
та воду. Надлишок бікарбонату натрію виводиться нирками : |
ОН- |
+ Н СО |
3 |
|
НСО |
- + Н О |
|
|
2 |
3 |
2 |
Фосфатна буферная система
Складає 1% буферної ємкості крові (в тканинах – це основна буферна система ).
NаН2РО4 – дигідрофосфат натрію – слабка кислота (донор протонів) взаємодіє з лужними продуктами , що потрапляють в кров:
ОН- + Н РО - |
|
|
|
НРО -- + Н О |
|
|
|
|
|
2 |
4 |
|
|
|
4 |
2 |
|
Nа2НРО4 - гідрофосфат натрію – сіль сильної луги акцептор( |
протонів) – взаємодіє |
з більш сильними кислотами : |
|
|
|
|
|
|
|
|
Н+ + Nа НРО |
|
|
|
Н |
РО - |
|
2 |
|
|
4 |
|
|
2 |
4 |
|
Ця буферна пара здатна працювати при змінах рН внутріклітинної рідини від 6,1 до
7,7.
Білкова буферная система
Здатна нейтралізувати кислоти та луги завдяки амфотерним властивостям . Білки залежно від рН можуть дисоціювати як кислоти та як основи.
При змінах рН в лужну сторону дисоціація основних груп пригноблюється та білок поводиться як кислота (НPr). Зв'язуючи основу , ця кислота дає сільNaPr.
Із збільшенням рН зростає кількість білків у формі солі, а при зменшенні - росте кількість білків плазми у формі кислоти.
|
|
Порушення кислотно -основної рівноваги |
|
|
|
Ацидоз – підвищення концентрації іонів водороду , |
Н+ |
|
т.ч. - зменьшення рН крови |
|
|
Метаболічний ацидоз . |
ОН- |
|
Викликається надходженням в кров великих кількостей органічних |
|
|
|
кислот , при цьому здатність хімічних буферів нейтралізувати протони падає. |
|
Причини : |
|
|
надмірне введення протонів з їжею або ліками; |
|
кетоацидоз (цукровий діабет , голодування , лихоманка , печінкова кома, шок, післяопераційний період); лактатний ацидоз (кардіогенний шок, набряк легенів , травматичний шок, важка
фізнагрузка , порушення водно-електролітного обміну при захворюваннях ШКТ); підвищена втрата бікарбонату натрію через кишечник (діарея , при гострій дизентерії або холері , хворобі Аддісона); нирковий ацидоз (при нефриті - обмеження виведення кислот з сечею , при
гломерулонефриті - порушення виведення сульфатів та фосфатів з організму , порушення секреції протонів та реабсорбції бікарбонатів); застосування діуретиків - інгібіторів карбангідрази (контроль є обовязковим )
Для купірування метаболічного ацидозу застосовують бікарбонат натрію , трісамін або лактат натрію (протипоказання - печінкова недостатність).
Дихальний (респіраторний ) ацидоз .
Це порушення КОС, що супроводжується підвищенням рСОартеріальної крові.
2
Причини :
зменьшення дихального об'єму легенів ; порушення співвідношення вентиляція /кровотік в окремих ділянках легенів , при
якому переважає кровотік крізь гіповентилюємі відділи .
Спостерігається при гострій дихальній недостатності , обумовленій отруєнням наркотиками , барбітуратами , нападом бронхіальної астми, шоком , набряком легенів , а також при хронічній дихальній недостатності.
Алкалоз – зниження концентрації водородних ионів, |
ОН- |
|
т.ч. зростання рН крові |
|
Метаболичний (нереспіраторний ) алкалоз . |
Н+ |
|
Характеризуется недостатком органических и неорганических кислот в крови. При этом способность химических буферов крови нейтрализовать протоны возрастает .
Перший вид - характеризується алкалозом крові та всіх тканин , виникає в результаті втрати кислих продуктів (частого блювання ), аба від введення в організм надмірної кількості соди, трис-буфера.
Другий вид - характеризується алкалозом крові та ацидозом тканин в результаті наступних причин:
зменшення позаклітинного рідинного об'єму, що приводить до рефлекторного посилення виведення нирками протонів і реабсорбції бікарбонату натрію; внутріклітинного дефіциту калію (замість калію в клітини проникають протони); надмірного виведення іонів хлору з сечею.
Розпізнавання цих видів проводиться методом виключення (за відсутності блювоти - виявляється другий тип).
Дихальний (респіраторний ) алкалоз .
Це порушення КОС, що супроводжується зниженням рСО2 артеріальної крові Причини :
збільшення дихального об'єму легенів ; порушення співвідношення вентиляція /кровотік в окремих ділянках легенів , при
якому переважає кровотік крізь гіпервентилюємі відділи.
Спостерігається при гострій гіпоксії , нападі бронхіальної астми (частіше , ніж ацидоз ), у вагітних , в умовах високогір 'я, лікуванні кофеїном , еуфілином , кордіаміном , а також прогестероном та саліцилатами , які збуджують дихальний центр. Збільшення дихального об'єму може бути довільним (глибоке дихання ) та мимовільним (істеричні
Згортальна система крові
Згортальна система крові складається з ферментів та факторів плазми крові, тромбоцитів , та інтими кровоносних судин. Вона забезпечує зменшення крововтрати при порушенні цілісності кровоносної системи.
Виділяють три фази процесу зупинення кровотечі : скорочення кровоносної судини;
утворення білого (тромбоцитарного ) тромбу – нашарування тромбоцитів в місці пошкодження для закриття пошкоджень невеликих судин; утворення червоного (фібринового ) тромбу – перетворення розчинного білка плазми
крові фібриногену (ф.I) в нерозчинну сіть волокон білка |
фібрину (ф.Iа),в яку |
іммобілізуються формені елементи крові: тромбоцити і еритроцити. |
Каталізує перетворення фібриногена у фібрин фермент |
тромбін (ф. IIа), який |
відщеплює від молекули фібриногена невеликі негативно заряджені пептиди , при цьому звільняються ( глутамін -трансфераза ) (ф. XIII а) утворює зв'язки бічних ланцюгів амінокислот ділянки скріплення , завдяки чому утворюєтьсяфібрин -полімер . Потім фібринстабілізуючий фактор фібрину («зшиває » мономери фібрину ), що приводить до формування нерозчинного фібринового згустка (тромбу ). Далі відбувається ретракція згустка за допомогою скоротливого білка тромбостеніну (фактора тромбоцитів ), що проявляєАТФ-азну активність.
Процес згортання кровіє каскадом протеолітичних реакцій:
з неактивних попередників ферментів |
(проферментів , що умовно позначаються |
римськими цифрами , на схемі в кружечці |
) шляхом відщеплювання пептидів |
утворюються активні ферменти - серинові протеїнази (які позначаються римськими цифрами з індексом «а»); активні ферменти у свою чергу діють на інші білки, переводячи їх в активний стан.
Це забезпечує лавиноподібне посилення процесу , що реалізує швидку захисну реакцію на травму судини .
Згортання кровіможет здійснюватись за двома альтернативними механізмами :
-внаслідок порушення цілісності тканини позасудинний( або зовнішній шлях)
-внаслідок патологічних процесів , які починаються на внутрішній поверхні судини
(внутрішньосудинний або внутрішній шлях).
Ці два механізми відрізняються причинами , по яких відбувається коагуляція і
початковими етапами , які приводять в обох випадках до активації ф. Стюарта - Прауера (ф. Х). З цього етапу (утворення ф.Ха) зовнішній та внутрішній шляхи співпадають.
Активний ф.Ха є сериновою протїназою , яка перетворює неактивний фермент протромбін (ф.II) в активний тромбін ( ф.IIа) шляхом часткового протеолизу . Далі тромбін трансформує фібриноген у фібрин , що є основою для утворення кров'яного
згустку . Крім того, тромбін активує ф.ХIII та |
за механізмом позитивного зворотного |
206 |
зв'язку активує ф.V, VII, VIII і ХI ). |
Білкові фактори згортання |
II, VII, IX і X синтезуються в печінці та містять |
незвичайну амінокислоту, |
γ-карбоксиглутамінову (гла). Вона утворюється |
шляхом карбоксилювання глутамінової кислоти в процесі посттрансляційної
модифікації (дозрівання ) цих білкових факторів за участю |
вітамінуК: |
γ |
|
СОО- |
|
|
γ |
|
СОО- |
|
|
|
|
|
СН2 |
вітамін К |
|
СН |
СОО- |
|
|
СН2 |
|
|
СН2 |
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|
|
|
СН |
|
|
|
|
білок СO NH білок білок СO NH білок
Авітаміноз К супроводжується підвищеною кровоточивістю . Це спостерігається при порушенні всмоктування жирів (наприклад , при жовчно -кам'яній хворобі ), що
перешкоджає засвоєнню жиророзчинного вітамінуК. |
|
|
|
|
Антагонисти вітамину К , |
наприклад , препарати групи кумарину |
(дикумарин , |
неодикумарин , пелентан , синкумар ), |
пригнічують синтез активних чинників |
коагуляції і тому діють якінгібітори згортання крові. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Залишки |
γ-карбоксиглутамінової |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислоти в білкових факторах (на мал. |
|
|
Ха |
|
II |
|
|
IIа |
ф.Х, ф. II) |
|
згруповані в особливих |
|
|
|
|
|
білкових доменах (гла-домены). Завдяки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
своїм негативним зарядам вони |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
приєднують іони Са2+, які необхідні для |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фосфоліпиди |
зв’язування відповідних регуляторних |
|
|
|
|
|
|
Vа |
факторів з |
фосфоліпідами |
на поверхні |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
плазматичної мембрани тромбоцитів . |
|
|
|
|
|
2+ |
2+ 2+ |
|
|
гла-домен |
Речовини , що здатні зв'язувати вільні |
|
|
Са |
2+ |
Са |
|
|
|
Са Са |
|
іони Са2+ у вигляді комплексу , |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мембрана |
наприклад , |
цитрат , запобігають цій |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
взаємодії з фосфоліпідами , тому |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тромбоцитів |
|
Протромбіназний комплекс |
гальмують згортання. |
|
|
Позасудинний |
(зовнішній ) шлях активації починається із звільнення ф.III |
(тканинного тромбопластину ) з пошкоджених тканинних клітин . Протягом декількох секунд цей фактор приводить до згортання крові в області рани.
Ф.III є інтегральним мембранним білком, що містить рецептор фактора VII.
Ф.VII – глаглікопротеїн , що функціонує тільки в зовнішньому шляху , швидко включається після пошкодження тканини в активацію , перетворюючись в VIIа (за принципом зворотного позитивного зв'язку цьому сприяють тромбін і ф.Ха). При цьому утворюється комплекс , аналогічний протромбіназному (див. мал.), в який входять ф.VIIа, тканинної чинник III, Са2+ і ФЛ (фосфоліпіди мембран).
Причому , активністьф.VIIа в комплексі з тканинним фактором та іонами кальцію зростає в 10000 разів.
Внутрішньосудинний (внутрішній ) шляхповільний процес , оскільки в ньому бере участь значна кількість факторів , створюючи каскадний механізм , який генерує активний ф.Ха .
Цей шлях ініціюється колагеном , який в нормі не експонований на внутрішній поверхні кровоносних судин; його контакт з кров'ю призводить до того, щоф. XII стає доступним для атаки калікреїном. В результаті утворюється ф. XIIа, який у свою чергу індукує перехід прекалікреїну в калікреїн (див. стор.).
ф. XIIа, будучи протеолітичним ферментом , перетворюєф. XI у ф. XIа . ф. XIа аналогічним чином активуєф. IХ, перетворюючи його уф. IХа .
ф. IХа спільно з Са2+, фосфоліпідами мембран(ФЛ) та ф. VIIIа (білок-активатор) утворює комплекс , аналогічний протромбиназному комплексу (див. мал.). Залишкигла факторів IХ та Х забезпечують Са2+-залежне зкріплення з кислими фосфоліпідами мембран тромбоцитів , виникає висока локальна концентрація цих ферментних білків, що посилює процесактивації ф.Х у багато разів.
фосфоліпіди
VШа
гла-домен
Са2+Са2+Са2+Са2+
мембрана
тромбоцитів
В результаті утворюється активний ф.Ха, і з цієї миті зовнішній та внутрішній шляхи зливаються в один шлях перетворення протромбіна ф( .II) в
активний тромбін |
( ф.IIа) у складі |
протромбіназного комплексу. |
На |
заключному етапі під дією |
протеолітичного ферменту тромбіна |
фібриноген |
(I) |
перетворюється на |
фібрин |
(Iа), |
який полімеризується та |
ущільнюється з утвореннямтромбу .
В 1 мл плазми крові міститься близько 3 мгфібриногену і лише 0,01мг фактора Х. Це означає , що в системі гемостазу обов'язково повинна бути присутня ампліфікація –
посилення сигналу.
В процесі згортання крові діють два механізмипосилення сигналу:
каскад реакцій , в якому кожна ферментативна ланка посилює сигнал; положительные обратные связи.
Фібриноліз
Система згортання крові в нормі знаходиться в динамічній рівновазі , при якій фібринові згустки весь час утворюються , а потім розчиняються . Процес розпаду здійснюється за допомогою ферменту плазміну, який є сериновою протеїназою , що здатна гідролізувати фібриноген , фібрин та інші білкові фактори . В нормі плазмін міститься у вигляді неактивного проферменту – плазміногену – глікопротеїна β- глобулінової фракції . Він активується шляхом часткового протеолізу за допомогою
різних тканинних та судинних активаторів. |
209 |
В багатьох тканинах організму (крім печінки ) є активатори плазміногена (ТАП), які є протеолітичними ферментами , що є неактивними у відсутність контакту з фібрином . При контакті з фібрином вони активуються , переводять плазміноген в активний плазмін , отже запускається процес розщеплювання фібринового тромбу.
|
Схема фібринолізу |
|
урокіназа |
плазміноген |
тканинні активатори |
плазміногену (ТАП) |
стрептокіназа
пептид
пептид
фібриновий тромб |
плазмін |
розчинні пептиди |
ТАП, отримані методами генної інженерії , використовуються для лікування захворювань , пов'язаних з тромбозам судин. Ферменти урокіназа (виділяють з клітин нирок людини ) та стрептокіназа (бактерійний продукт ) також активують плазміноген і тому використовуються в медичній практиці з метою лізису тромбів та профілактики тромбозів.
ІнактивацІя плазміна
+
плазмін |
α2-антиплазмін |
неактивний |
|
|
плазмін |
Для припинення розчинення тромбів (тобто інактивації плазміна ) в крові знаходиться білокα2-антиплазмін, який зв'язує плазмін та переводить його в неактивний стан.
Антизгортальна система
Відомо , що раптовий тромбоз судин може мати небезпечні і навіть катастрофічні наслідки . Тому активність згортальної системи повинна не тільки ретельно контролюватись , але й врівноважуватись антизгортальною системою , яка підтримує кров в рідкому стані та складається з антикоагулянтів . Зниження їх вмісту в плазмі крові може привести до тромбозу.
Антикоагулянти – це інгібітори відповідних білкових факторів згортання крові.
Антитромбіни:
антитромбін III - білок, активність якого залежить від гепарина (крім тромбіна інгібірує фактори IХа, Ха, ХIа, ХIIа);
α1-інгібітор протеїназ – глікопротеїн α1 –глобулінової фракції , інгібірує тромбін , ф. Ха, ХIа;
α2-макроглобулін - глікопротеїн α2 –глобулінової фракції , реалізує до 25% антитромбінової активності плазми крові (не залежить від гепарина); гепарин –гетерополісахарид (глікозамінглікан ), синтезується тучними клітинами
печінки , легенів та кровоносних судин, активує антитромбінШ.
