Антиаритмические средства

Классификация препаратов по В. Вилсону в модификации Д. Харрисона

I класс: блокаторы натриевых каналов
	I А подкласс	I В подкласс	I С подкласс
	Хинидин Новокаинамид Дизопирамид	Лидокаин Мексилетин Фенитоин	Пропафенон Этмозин Энкаинид Флекаинид
•подавляют быструю фазу деполяризации •замедляют проведен ие возбуждения •удлиняют реполяризацию	• подавляют быструю фазу деполяризации в измененных тканях и мало влияют на нее в нормальных тканях •укорачивают реполяризацию	•сильно подавляют быструю фазу деполяризации •сильно замедляют проведение возбуждения •мало влияют на реполяризацию
II класс: бета-адреноблокаторы	III класс: блокаторы калиевых каналов	IV класс: блокаторы кальциевых каналов
Пропранолол	Амиодарон	Верапамил
Метопролол	Соталол Бретилия тозилат • удлиняют реполяризацию	Дилтиазем

Препараты I класса. Блокаторы натриевых каналов

Препараты II класса. Бета-адреноблокаторы

Препараты III класса. Блокаторы калиевых каналов

Препараты IV класса. Антагонисты кальция

Другие препараты с антиаритмичесними свойствами

ПРЕПАРАТЫ I КЛАССА. БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛ

препараты I А подкласса

препараты I B подкласса

препараты I C подкласса

препараты I В и I С подклассов

Они обладают общим свойством угнетать автоматизм клеток водителей ритма, в первую очередь подчиненных, и в меньшей степени - синусового узла. В токсически высоких дозах некоторые из этих средств подавляют активность всех клеток водителей ритма сердца, что может привести к прекращению сердечных сокращений (остановке сердца).

Выделены 3 подкласса блокаторов натриевых каналов, которые отличаются между собой по направленности изменения продолжительности потенциала действия: I A - увеличивает, I B - уменьшает, I C - не изменяет его. Препараты по-разному влияют на увеличение эффективного рефракторного периода: умеренно - препараты подкласса I А, незначительно - препараты подклассов I B и I C.

Представители 3 подклассов отличаются и по ЭКГ: препараты I А подкласса удлиняют интервал QT, I B и I C - не изменяют; препараты I А и I C комплекс QRS уширяют, I B - не изменяют.

В отношении отрицательного инотропного эффекта они также различаются: наиболее выражен он у препаратов подкласса I А и в меньшей степени - I B и I C.

препараты I А подкласса

Препараты I А подкласса умеренно пролонгируют проведение импульсов и реполяризацию. Как и все препараты I класса, они блокируют быстрые входящие натриевые каналы.

Их применяют преимущественно при мерцательной аритмии, пред-сердной тахикардии, желудочковой тахикардии, желудочковой экстра -систолии. При ряде других аритмий показания более узкие.

• Трепетание предсердий и наджелудочковые тахикардии -хинидин и дизопирамид

• Предсердная экстрасистолия - дизопирамид

• Поддержание синусового ритма после кардиоверсии -хинидин и новокаинамид

• Аритмии после хирургических операций и анестезии -новокаинамид

хинидин

Его антиаритмический эффект определяется блокадой открытых входящих натриевых каналов. Он снижает максимальную скорость деполяризации в фазу 0, увеличивает эффективный рефракторный период в большей степени, чем продолжительность потенциала действия, уменьшает скорость диастолической деполяризации, что проявляется снижением ЧСС, удлинением проводимости по АВ узлу и пучку Гиса -Пуркинье, увеличением эффективного рефракторного периода в предсердиях и желудочках сердца, уширением комплекса QRS и увеличением интервала QT.

Ваголитическое влияние хинидина на АВ узел заставляет с осторожностью назначать больным с мерцанием или трепетанием предсердий, получающим хинидин, первую дозу дигоксина. Это необходимо, чтобы избежать такого осложнения, как развитие ускоренного желудочкового ритма.

Хинидин вызывает отрицательный инотропный ответ: снижает АД, ОПСС и минутный объем сердца. При высоких концентрациях в плазме крови может стать причиной остановки синусового узла, блокады высокой степени АВ узла и нарушения автоматизма. Хинидин не следует назначать больным с синдромом наследственного удлинения интервала QT, так как в этих случаях повышен риск аритмогенного эффекта. Препарат обладает классическим антиаритмическим действием, однако по результатам обобщенного анализа многих клинических испытаний (мета-анализ) может значительно увеличить риск смерти.

Начало действия хинидина - через 1-3 часа после приема внутрь, максимум эффекта - через 1 -2 часа и через час - после внутримышечного (в/м) введения. Длительность действия непролонгированных лекарственных форм для приема внутрь - 6-8 часов, медленно высвобождающихся - 12 часов.

Биодоступность хинидина - 70-80%. При приеме до еды максимальная концентрация в крови достигается через 1 -3 часа, после еды -через 3-6 часов. При в/м введении биодоступность - 85-90%, время достижения максимальной концентрации в крови - 1,5-2 часа. Минимальная эффективная концентрация в крови - 2,5±0,5 мкг/мл, максимальная - 5,8±0,9 мкг/мл. Токсические реакции появляются, если концентрация препарата в крови превышает 10 мкг/мл. Замедление выведения препарата наблюдается при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, гипоальбуминемии, тяжелом поражении почек.

ПОКАЗАНИЯ. Мерцательная аритмия, особенно после электроимпульсной терапии с целью профилактики рецидивов трепетания предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, частая предсердная и желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Хинидин можно использовать для восстановления синусового ритма при пароксизме мерцания предсердий и суправент-рикулярной тахикардии.

Лекарственные формы хинидина и особенности их применения

Лекарственные формы	Особенности применения
Хинидина сульфат О*		200-300 мг 3-4 раза вдень,внутрь	1. При пароксизме СВТ+ начальная доза -400-600 мг и затем по 200-300 мг каждые 2-3 часа до установления ритма 2. При МА++ по 200 мг каждые 2-3 часа, поддерживающая доза -200-300 мг 3-4 раза в день
Хинидина сульфат П"	300-600 мг внутрь 2-3 раза в день
Хинидина глюконат МТ***	По 324-648мг внутрь 2-3 раза в день	Поддерживающая доза -324 мг 2 раза в день, реже -162-648 мг 3 раза в день под контролем ЭКГ
Хинидина полигалак-туронат О* (ХП)	а) в 1-й день-предварительный прием 100 мг хинидина сульфата, затем ХП внутрь по 275-825 мг б) начальная доза ХП по 275-825 мг каждые 3-4 часа для первых 3-4 доз	а) повторение дозы ХП каждые 3-4 часа, в последующем она может быть увеличена на 137,5-275 мг до восстановления синусового ритма Поддерживающая доза -275 мг 2-3 раза в день б) последующее увеличение дозы на 137,5-275 мг до восстановления ритма или появления токсических эффектов. Поддерживающая доза - 275 мг 3-4 раза в сутки
Хинидина глюконат	а) начало: в/м - 600 мг б) в/в инфузия 800 мг препарата в 40 мл 5%-ной глюкозы со скоростью 1 мл/мин	а) затем по необходимости в/м по 200 мг каждые 2 часа

О* - обычные таблетки или капсулы; П** - таблетки пролонгированного действия; МТ*** - медленновысвобождающиеся таблетки; СВТ+ - суправентрикулярная тахикардия; МА++ - мерцательная аритмия.

После восстановления синусового ритма проводят поддерживающую терапию. При предсердной и желудочковой экстрасистолии препарат применяют по 0,2-0,3 г 3-4 раза в день, а при частых пароксизмах желудочковой тахикардии - по 0,4-0,6 г через 2-3 часа. В стационаре хинидин можно вводить в/в в виде инфузии.

• ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к препарату, сердечная недостаточность, выраженная кардиомегалия, шок, тромбоэмболии, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, интоксикация сердечными гликозидами, предсердно-желу-дочковая блокада II-III степеней и острые блокады ножек пучка Гиса, бронхиальная астма и тяжелая эмфизема, миастения. Нельзя принимать кормящим матерями и с очень большой осторожностью только при серьезных показаниях назначать беременным.

• ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ. Рифампицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют биотрансформацию хиниди-на, а циметидин и метилдопа угнетают его окисление. В сочетании с дигоксином в обычных дозах происходят изменение фар-макокинетики (элиминации, распределения и связывания с белками) и повышение концентрации хинидина в крови. Это приводит к развитию нежелательных побочных и токсических эффектов. Совместное применение с другими антиаритмическими средствами может увеличить риск проаритмического действия.

• ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Артериальная гипотония, асистолия, фибрилляция желудочков, предсердно-желудочковая блокада 1-III степеней, синусовая брадикардия, анорексия, тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, лихорадка, крапивница, тромбоцитопения, пароксизмальная тахикардия при переходе мерцания в трепетание предсердий с предсердно-желу-дочковым проведением 1:1. На ЭКГ признаками токсического действия хинидина считаются уширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST и инверсия зубца Т, блокада ножек пучка Гиса.

прокаинамид (новокаинамид)

Умеренно тормозит входящий быстрый ток натрия, снижает максимальную скорость деполяризации в фазу 0, увеличивает порог фибрилляции в миокарде желудочков, частично подавляет фазу 4 деполяризации, влияющую на нормальный и патологический автоматизм, что определяет его эффективность при аритмиях, обусловленных повышенным автоматизмом. Препарат может также угнетать активность синусового узла или "выскакивающую" активность другого водителя ритма.

8 больших дозах приводит к уширению комплекса QRS и увеличению интервала QT. Иногда становится причиной удлинения интервалов PR и QT. При быстром в/в введении может вызвать падение АД.

После приема внутрь действие препарата отмечается через 5-10 минут, пик-через 1-1,5 часа, а при введении в/в максимальное действие начинается немедленно, после в/м - через 15-60 минут. Продолжительность - 4-10 часов. Фармакокинетика изменяется при нарушении функции почек, сердца, печени. У страдающих сердечной недостаточностью и при инфаркте миокарда препарат плохо всасывается из ЖКТ, поэтому его следует вводить парентерально. Пожилым дозу уменьшают.

ПОКАЗАНИЯ. Все виды желудочковых аритмий (за исключением связанных с интоксикацией дигиталисом), пароксизмы мерцания и трепетания предсердий.

• Наджелудочковые аритмии. Внутрь в начальной дозе -1,25 г, затем по 750 мг каждые 1-2 часа. далее - при необходимости и хорошей переносимости по 500-1000 мг каждые 2-3 часа (поддерживающая доза).

• Желудочковые аритмии. Внутрь 50 мг/кг в сутки в 8 разделенных дозах, то есть каждые 3 часа. Максимальная доза для взрослых - до 6 г в день.

• Ургентные случаи при пароксизмальных тахиаритмиях. Начальную дозу в виде инфузии - 500-600 мг вводят в течение 25-30 минут, поддерживающую - со скоростью 2-6 мг/миндля предупреждения повторного развития аритмии. Иногда новокаинамид вводят в/в дробно, разведя 100 мгв5%-ной глюкозе, со скоростью 50 мг/мин, повторяя инфузию каждые 5 минут до прекращения аритмии или достижения максимальной дозы 1000мг.

При инфаркте миокарда препарат следует вводить в/м, так как возможно развитие артериальной гипотонии, при угрожающих жизни аритмиях - медленно в/в.

При в/в введении новокаинамида нередко развивается артериальная гипотония и даже возможен шок, поэтому наготове следует иметь симпатомиметические амины (норадреналин, допамин, мезатон).

• ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Предсердно-желудочковая блокада II и III степени, острая блокада ножек пучка Гиса, синусо-предсердная блокада, выраженная сердечная недостаточность, шок, повышенная чувствительность к новокаинамиду.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ. При сочетании новокаинамида с иными антиаритмическими средствами возможно аддитивное действие на сердце. Антихолинергические, антигис-таминные препараты при совместном применении с новокаинами-дом усиливают атропиноподобные побочные эффекты, вплоть до паралитической непроходимости кишечника, поэтому малейшие нарушения со стороны ЖКТ должны настораживать, а больного следует предупредить о возможных нежелательных последствиях.

Новокаинамид уменьшает активность средств, применяемых для лечения миастении. Необходимо также иметь в виду, что он потенцирует гипотензивное действие антигипертензивных лекарств.

• ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Острая гипотония (чаще всего после в/в введения, реже при в/м инъекции и редко - вследствие приема внутрь), головная боль, отеки, озноб, лихорадка, гематологические дискразии - нейтропения, тромбоцитопения или гемолитиче-ская анемия, тяжелый агранулоцитоз, в 20-25% приводящий к смертельному исходу. Возможны нервно-психические расстройства - бред, психозы, галлюцинации, головокружение, слабость. Синдром системной красной волчанки отмечается при длительном приеме новокаинамида и чаще у больных с фенотипом медленного ацетилирования; при сохранении этого синдрома после отмены препарата следует назначить кортикостероидную терапию. Наблюдаются также желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, понос - в 3-4% случаев при приеме внутрь) и поражение печени.

Тяжелые побочные эффекты можно предупредить, если соблюдать такие меры.

* При регулярном приеме новокаинамида необходим контроль ЭКГ: уширение комплекса QRS более чем на 25% или выраженное удлинение интервала QT указывают на передозировку препарата и необходимость снижения его суточной дозы.

* Доза должна быть снижена и в случаях повышения в сыворотке крови уровней креатинина или азота мочевины, при почечной недостаточности в анамнезе, больным старше 50 лет.

* При очень длительном лечении требуется гематологический контроль.

Подъем титра антинуклеарных антител может предшествовать появлению клинических симптомов синдрома системной красной волчанки. Мониторирование титра антинуклеарных антител особенно показано больным с фенотипом медленного ацетилирования.

дизопиранид

Обладает хинидиноподобными свойствами, блокируя быстрые натриевые каналы, оказывает местное анестезирующее и антихолинергическое действие, эффективен при аритмеиях, обусловленных возвратом возбуждения (re-entry), уменьшает сократимость миокарда, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. У больных с синдромом слабости синусового узла приводит к замедлению синусо-предсердного проведения, иногда вплоть до блокады II степени, увеличения времени восстановления синусо-предсердного узла. Практически не меняет проведения в предсердно-желудочковом узле, в том числе у больных с предсердно-желудочковой блокадой 1-II степеней, и увеличивает скорость проведения по системе Гиса - Пуркинье, что диктует необходимость осторожного применения при блокадах ножек пучка Гиса. Возможно использование этого препарата при брадикардии.

При выраженной сердечной недостаточности целесообразно удлинить интервалы между приемом препарата с 6 до 8 часов во избежание токсических реакций. При в/в введении наблюдаются 2 пика концентрации в крови: через 2 минуты и 4,5 часа. В связанном состоянии с альбумином находится 35-95% препарата. Имеется прямая зависимость между почечной элиминацией ди-зопирамида и величиной клубочковой фильтрации, что диктует необходимость коррекции доз и режима введения больным с хронической почечной недостаточностью. Терапевтическая концентрация препарата в крови - 2,5-5 мкг/мл.

ПОКАЗАНИЯ. Жизнеугрожающие аритмии: монотопная и поли-топная желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, брадикардия. Применяют также для профилактики и лечения некоторых видов наджелудочковых аритмий. Препарат можно использовать при плохой переносимости хинидина и новокаинамида.

• Купирование аритмий. В начале лечения при приеме внутрь допустима нагрузочная доза 0,3 г, затем следует давать по 0,1-0,15 г каждые 6-8 часов. При кардиомиопатии и сердечной недостаточности нагрузочная доза не применяется. В/в дизо-пирамид назначают при необходимости экстренной помощи и в условиях стационара, так как возможно развитие гипотензии. В/в препарат вводят в виде нагрузочной дозы 2 мг/кг, а при лево-желудочковой недостаточности - 1 мг/кг, разделив на 3 равные части, причем каждую вводят медленно, в течение 3 минут с 3-минутным интервалом. Иногда прибегают к в/в инфузии 1-2мг/кгвте-чение 15 минут. При отсутствии эффекта возможно повторное в/в введение 1-2 мг/кг через 4-5 минут после предыдущей инъекции. Поддерживающая доза - инфузия 0,4 мг/кг в час в течение суток.

• ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Синдром слабости синусового узла, кар-диогенный шок и тяжелая сердечная недостаточность, особенно связанная с кардиомиопатиями, предсердно-желудочковая блокада II и III степени (при блокаде I степени доза должна быть уменьшена), артериальная гипотония, глаукома, аденома простаты, хроническая почечная недостаточность.

• ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ. Рифампицин, ДИ-фенин, фенобарбитал ускоряют метаболическую трансформацию дизопирамида, а карбамазепин, спиронолактон уменьшают его концентрацию в крови. Совместное назначение с дилтиаземом, верапамилом, другими антиаритмическими средствами создает риск проаритмического действия.

• ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Гипотония (вне зависимости от наличия сердечной недостаточности), нарастание признаков сердечной недостаточности, нарушения проводимости, боль в области сердца, одышка, электромеханическая диссоциация, а также парадоксальная реакция - проаритмические эффекты (нарушение проводимости, появление экстрасистолий, желудочковой тахикардии типа "пируэт" и т. д.). Сухость во рту, в носу, горле, глазах, задержка мочеиспускания, запоры, нарушение зрения отмечаются у 1/3 больных.

Возможны головокружение,нервозность, депрессия, бессонница, скованность, общая усталость, мышечная слабость.

препараты I B подкласса

Препараты I B подкласса тормозят быстрый входящий натриевый поток, почти не влияют на проводимость. Воздействуют преимущественно на ишемизированную ткань, способствуя местной блокаде, что приводит к разрыву передачи волны возврата возбуждения.

Это местные анестетики, которые в отличие от хинидина уменьшают рефракторный период, не изменяют либо повышают скорость проведения импульса, не влияют на сократимость миокарда.

лидокаин

Эффективен при аритмиях, обусловленных возвратом возбуждения. Не изменяет электрофизиологических свойств предсердий и сократимость миокарда (лишь при введении больших доз возможно снижение минутного объема сердца).

Начало действия препарата при в/в введении немедленное, при в/м - через 5-15 минут; его длительность при в/в введении -10-20 минут, при в/м - 50-60 минут. Когда лидокаин вводят в/в, выявляется двухфазность его концентрации в крови, 1-я - быстрая фаза связана с распределением препарата в крови, тканях и в меньшей мере с метаболизмом. Т1/2 - около 10 минут, 2-я фаза отражает метаболизм препарата в печени, его распределение в организме, а также элиминацию.

Это время соответствует достижению стационарной концентрации в крови. После однократного введения она отмечается через 6-8 часов. Терапевтическая концентрация - 1,4-6 мкг/мл, а если она выше 6 мкг/мл, возникают побочные эффекты. У больных с сердечной недостаточностью повышается уровень лидокаина в крови в результате уменьшения объема распределения и клиренса препарата, снижения печеночного кровотока. Фармакокинетика изменяется также при циррозе печени и хронической почечной недостаточности.

ПОКАЗАНИЯ. Желудочковые аритмии при остром инфаркте миокарда, профилактика фибрилляции желудочков сердца, желу-дочковые аритмии, дигиталисная интоксикация. Начальную дозу - 80-120 мг вводят в/в струйно, через 30 минут -еще 40 мг струйно, а затем капельно. Лидокаин (60, 80 или 120 мг) растворяют в 50 мл физиологического раствора и вводят со скоростью 17 капель или 50 микрокапель в минуту (соответственно 1, 1,35 и 2,4 мг/мин). Всего за сутки - 1200 мл раствора. При таком режиме инфузии удается поддержать в крови терапевтическую концентрацию лидокаина от 1,2 до 5 мкг/мл (адекватная доза - 1-2мг/кг). При достижении эффекта продолжают поддерживающее лечение (1 мг/мин). а при его отсутствии увеличивают дозу до 1,35 или 2,4 мг/мин. В/м лидокаин вводят по 600 мг каждые 3 часа.