М едицинский интернет-журнал. Недельный архив статей Архив статей 19.03-25.03

19.03

1. В Белом доме не видят причин искать Минздраву нового руководителя Министр здравоохранения и социального развития Татьяна Голикова вчера провела в Доме правительства первую после президентских выборов коллегию министерства. Зачитанный с большой торжественностью наизусть в присутствии избранного президента и действующего премьер-министра Владимира Путина отчетный доклад и комментарии к нему полностью убедили всех: дела во вверенном госпоже Голиковой министерстве так убедительно хороши, что менять ее на другого министра здравоохранения никому и в голову не придет.

2. Впервые из плюрипотентных клеток вырастили фрагмент сетчатки глаза Ученые из компании Cellular Dynamics International Университета Висконсина впервые вырастили небольшой фрагмент сетчатки глаза из так называемых индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS cells). Обычно их получают из взрослых клеток организма. Впервые это сделал известный исследователь Синья Яманака. Факторы, превращающие обычные клетки в плюрипотентные, даже были названы «коктейлем Яманаки». Из iPS cells в принципе можно вырастить около 200 различных видов клеток, на что и направлены усилия многих лабораторий мира. Для получения iPS cells американские ученые использовали клетки крови — Т-лимфоциты. Это очень удобный вид сырья, поскольку такие клетки легко добывать из организма. Т-лимфоциты ученые превратили в iPS cells, а затем под влиянием специфических факторов понудили полученные индуцированные клетки дифференцироваться в нужном направлении. В результате из них получилось несколько слоев сетчатки глаза. Ученым удалось вырастить слой фоторецепторов, состоящий из палочек и колбочек, а также нейронный слой и слой ганглиозных клеток. Клетки показали способность к размножению, а также к передаче импульсов. Сетчатка — важнейшая часть глаза, ответственная за восприятие изображения, которое проецируется на нее при помощи роговицы и хрусталика. В сетчатке происходит первичная обработка этих сигналов, которые передаются в зрительные отделы мозга, где и формируются зрительные образы. По словам ведущего специалиста группы ученых Университета Висконсина Дэвида Гамма, пока это достижение может быть использовано в исследовательской работе по созданию и тестированию новых лекарственных препаратов. Однако это и шаг в работе над созданием тканей и органов для непосредственной терапии. Вполне возможно, что со временем больные глаза можно будет заменить, всего лишь сдав каплю своей крови.

3. Найден способ выявления генного допинга Спортсменов, применяющих генный допинг, можно выявить по результатам биопсии мышц, сообщает New Scientist. Анализы крови и мочи в этом случае не покажут применение допинга. Таковы результаты исследования, проведенного Мауро Джакка (Mauro Giacca) из итальянского Международного центра генной инженерии и биотехнологии, опубликованные в журнале Human Gene Therapy. С просьбой найти способ выявления генного допинга у спортсменов к ученому обратилось Всемирное антидопинговое агентство (WADA). В ходе исследования в лапки мышей впрыскивали раствор, содержащий вирус-носитель. Этот вирус внедряет в мышечные клетки ген инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), в частности, стимулирующего рост мышечной массы. Животные, получившие генный допинг, могли плавать в три раза дольше, чем представители контрольной группы, которые получили вирус без гена IGF-1. По мнению исследователей, достичь аналогичного улучшения результатов только при помощи физической тренировки невозможно. Вскрытие показало, что дополнительные копии гена IGF-1 в десять раз увеличили выработку соответствующего белка по сравнению с нормальной мышечной тканью. Ученые обнаружили, что у мышей также значительно возросла активность генов, отвечающих за энергетический обмен, мышечную активность и дыхание. Дополнительные копии IGF-1 передавались дочерним мышечным клеткам. Таким образом достигалось стабильное улучшение физической формы животных. При этом в крови и моче мышей ни ген, ни белок, ни вирус-носитель не обнаруживались. "По результатам биопсии мышечной ткани можно было бы отличить хорошо тренированного спортсмена от того, кто получил генный допинг", - прокомментировал результаты исследования Мауро Джакка. Тем не менее, данный способ не подходит для массовых допинг-тестов, поскольку получение образцов ткани в ходе биопсии травматично для спортсмена и трудоемко. Профессор Джакка сомневается, смогут ли спортсмены применить генный допинг при подготовке к Олимпийским играм 2012 года, поскольку технически это сложно. Сейчас он работает над методикой выявления генного допинга по анализам мочи и крови путем определения уровня микроРНК.

4. Клетки кожи превратили в клетки мозга за один этап Ученые Стенфордского университета опубликовали в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) статью, в которой описано превращение клеток кожи мыши непосредственно в клетки-предшественники нервных, представляющих три основных типа, клеток в центральной нервной системе: нейроны, астроциты и олигодендроциты, сообщает Genetic Engineering & Biotechnology News. Исследователям при этом удалось обойти промежуточную стадию стволовых клеток. По словам руководителя работы Мариуса Вернига (Marius Wernig), "полученные результаты и их терапевтический потенциал привели его с коллегами в трепет". "Мы показали, что выращенные из клеток кожи (фибробластов) нервные клетки в головном мозге мыши интегрируются и производят белок, необходимый для передачи электрического сигнала между нейронами. Это важно, потому что мы используем мышей в качестве моделей для изучения заболеваний головного мозга человека", - поясняет Верниг. В своих экспериментах стенфордские ученые вносили в лабораторные линии зародышевых клеток мышей вирус с тремя факторами транскрипции (Brn2, Sox2 и FoxG1), уровень которых в клетках-предшественниках нервных клеток довольно высок. Спустя три недели каждая десятая клетка кожи приобрела внешние и функциональные признаки нервной клетки-предшественника. Присутствие клеток-предшественников нервных клеток исследователи подтвердили как in vitro ("в пробирке"), так и in vivo (в организме животных). In vitro было показано, что в трансформированных клетках активны те же гены, что и в обычных нервных клетках-предшественниках, а сами они имеют ту же форму, что клетки-предшественники. Трансформировавшиеся из клетки кожи клетки-предшственники дали начало разным типам нервных клеток, в частности, астроцитам и олигодендроцитам. В опытах с животными ученые вносили трансформированные клетки в головной мозг новорожденных мышей специальной линии. Это были грызуны, у которых не мог вырабатываться защищающий нервные волокна миелиновый слой. Спустя десять недель после пересадки новые клетки дифференцировались в олигодендроциты, благодаря которым образуется необходимая для нормальной функции нервной системы миелиновая оболочка нервных волокон. Клетки-предшественники нейронов, по мнению экспертов, могут найти широкое применение в биомедицинских исследованиях, поскольку их можно культивировать в большом количестве как для трансплантации, так и для скрининга лекарств. В прежних подобных опытах образованию клеток нервной системы из клеток кожи предшествовала стадия стволовых, а точнее, плюрипотентных клеток, которые могут превращаться во все типы клеток организма. Нервные клетки получали перепрограммированием клеток кожи с помощью нескольких факторов транскрипции, среди которых были и те, что активируют онкогены. Для того, чтобы продемонстрировать не только возможность и эффективность, но также безопасность нового способа конверсии клеток кожи человека, по словам Мариуса Вернига, "придется много потрудиться".

5. Обзор зарубежной прессы. Вашему вниманию предлагается перевод статьи из немецкого журнала по Иммунологии и Нефрологии. Современная терапия IgA-нефропатии Current Therapy for IgA Nephropathy Jurgen Floege and Frank Eitner Division of Nephrology and Immunology, RWTH University of Aachen, Aachen, Germany. J Am Soc Nephrol 22: 1785–1794, 2011. doi: 10.1681/ASN.2011030221 Современная терапия IgA-нефропатии.

А бстракт.

IgA-нефропатия является наиболее распространенной формой гломерулонефрита. В данном обзоре мы обсуждаем варианты терапии при четырех клинических сценариях (вариантах) течения заболевания у пациентов с IgA-нефропатией. Первый тип – это пациент с незначительными отклонениями мочевых (почечных) показателей; при данном варианте требуется длительное лечение с регулярной проверкой прогрессии почечных проявлений и гипертензии. Второй – типичный вариант течения заболевания, когда у пациента имеются признаки микрогематурии, значительной, но не нефрогенной протеинурии, гипертензии и почечной недостаточности различной степени. В этом случае основным направлением лечения является оптимизированная симптоматическая терапия. Если при этом протеинурия не снижается ниже 1 г/день, эффективным средством, в случае скорости клубочковой фильтрации больше 50 мл/мин, может оказаться монотерапия кортикостероидами. Данные об использовании иммунносупрессивных препаратов, или комбинированной терапии, являются необоснованными. Третий случай – это атипичный вариант течения заболевания, который проявляется выраженным нефротическим синдромом или остро или быстро прогрессирующим повреждением почек; при этом следует подозревать васкулитную форму IgA-нефропатии и, в случае подтверждения, лечить иммунносупрессией. Лечение других пациентов с вторичной IgA-нефропатией с атипичным течением должно быть направлено на лечение первичного заболевания. И четвертый случай – это пациенты после трансплантации с рецидивом IgA-нефропатии; в таком случае основным лечением является оптимизированная симптоматическая терапия.

Несмотря на то, что IgA-нефропатия является наиболее распространенной неинфекционной формой гломерулонефрита, было проведено всего несколько рандомизированных исследований и количество пациентов невелико (более 200). Следовательно, большинство рекомендаций по IgA-нефропатии в клинических практических нормах по гломерулонефриту от KDIGO (которые будут опубликованы в конце 2011 года) будут основаны на очень низком доказательном уровне (базе), а для многих случаев нет даже предположений. Таким образом, большинство пациентов будет продолжать получать лечение, основанное в основном на личном мнении лечащего врача. Наш обзор основан на четырех классических сценариях течения заболевания, встречающихся у пациентов с IgA-нефропатией: обнаружение соответствующих небольших мочевых (почечных) аномалий (большинство случаев); типичный пациент, которому требуется тщательное наблюдение и лечение; атипические проявления, включающие выраженный нефротический синдром, острую или быстро прогрессирующую почечную недостаточность или вторичные формы IgA нефропатии. Сводка нашего предполагаемого подхода приведена на рис. 1. Симптоматическое лечение, упоминаемое в статье, подразумевает указанные в таблице 1 процедуры, которые не являются специфическими для IgA-нефропатии и которые были показаны для замедления прогрессии хронической гломерулярной болезни.

“Молчаливое большинство”

Большинство случаев IgA-нефропатий проходят незамеченными, являются доброкачественными и не нуждаются в лечении.

Н а аутопсийных образцах и бипсиях аллографтов отложения гломерулярного IgA обнаруживается в 5-20% случаев. Резко выраженный IgA-гломерулонефрит с отложениями гломерулярного IgA и C3, а также мезангиопролиферативные изменения были обнаружены в 1.6% почек для трансплантации. Таким образом, большинство IgA-нефропатий протекают клинически невыраженно, а ремиссия может проходить спонтанно. Более того, в исследовании пациентов с Iga-нефропатиями из Китая, у которых микрогематурия продолжалась в течение 12 лет, сама микрогематурия прекратилась в 14% случаев, и только у меньше чем трети пациентов протеирнурия увеличилась до 1 г/день или упала скорость клубочковой фильтрации. Исследования повторных биоптатов подтвердили, что гломерулярные изменения, включая накопление IgA, могут пройти спонтанно или после лечения как в натуральных, так и в трансплантированных почках. Эти исследования имеют два важных клинических применения: IgA-нефропатия, по крайней мере на ранних стадиях, может спонтанно проходить и пациенты только с мочевыми отклонениями, особенно те, у кого была подтверждено заболевание, нуждаются в долгосрочном лечении, так как заболевание прогрессирует в 30% случаев. Но несмотря на то, что эта долгосрочная терапия рекомендуется, особенно у молодых пациентов, это заболевания, по крайней мере в нашем опыте, редко длится 10 и более лет. Система автоматических напоминаний может помочь в этом отношении.

Типичный пациент с IgA-нефропатией.

Протеинурия, гипертензия и скорость клубочковой фильтрации – основные направления лечения.

Степень протеинурии является одним из самых надежных предиктивных маркеров IgA-нефропатий. Риск почечной недостаточности растет с увеличением протеинурии. И наоборот, уменьшение протеинурии значительно снижает риск независимо от того, является ли исходно протеинурия легкой или находится на нефротическом уровне. В то время как в большинстве исследований предельное значение протеинурии считается 1 г/день, выше которого увеличивается риск почечной недостаточности, другие работы указывают на значение 0.5 г/день. Более того, до сих пор не выяснено, что является более значимым признаком: протеинурия на данный момент времени или ее значение в первый год заболевания. Неконтролируемая гипертензия является аддитивным фактором к протеинурии в течении заболевания. Третий постоянный риск – это уменьшение скорости клубочковой фильтрации в настоящий момент, так как снижение почечной функции вероятнее всего определяет прогрессирующую IgA-нефропатию. В заключение, почечный прогноз хуже в случае пациентов с ожирением, что вероятно связано с наложением почечных изменений. Нехирургическое снижение веса таким образом может привести к уменьшению протеинурии.

Что касается гистологических параметров, Оксфордская классификация IgA-нефропатий может оказаться полезной. Согласно ей, для прогноза важно не только хронические фиброзные изменения, в частности гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный физроз, но также мезангиальное и эндокапиллярное увеличение содержание паренхиматозных клеток. В настоящее время проводятся различные подтверждающие исследования, такие как VALIGA от Европейской почечной ассоциации. Пока остается невыясненным, стоит ли в дальнейшем для классификации учитывать клинические показатели, как например мезангиальное и эндокапиллярное увеличение содержание паренхиматозных клеток. Также не определено, как влияет на лечение наличие полулунных клеток у пациентов с IgA-нефропатией не в быстро прогрессивной стадии. Однако принято решение, что наличие полулунных клеток в меньше половины клубочков у стабильных пациентов не должно автоматически быть показателями к иммуносупрессии, так как соответствующая симптоматическая терапия может сама привести к исчезновению полулунных клеток.

О дин размер подходит всем: оптимизированная симптоматическая терапия является основой для всех пациентов с риском прогрессии.

Нет сомнений, что оптимизированное симптоматическое лечение является основой для любого терапевтического подхода у пациентов с IgA-нефропатией с риском прогрессии. В действительности, это является единственным местом с рекомендациями KDIGO (в отличие от предположений с меньшей степенью уверенности). Эти меры приведены в таблице 1. Вследствие ограниченности места, мы детально не обсуждаем эту область. Читатель может обратиться к отличным описаниям этой области (19-21). Стоит заметить, у большинства рандомизированных испытаний IgA-нефропатий есть недостатки в оптимизированном и комплексном медицинском обслуживании. Поэтому мы начали STOP-IgAN ислледование, которое покажет на пациентах с высоким риском, приводит ли иммуносупрессия к улучшению после успешной симптоматической терапии более 6 месяцев. Мы недавно заончили набор группы, и ожидаем результаты в 2014 году.

Неопределенные и противоречивые неиммуносупрессивные подходы в лечении.

При мета-анализе пациентов с IgA-нефропатией не было обнаружено статистически значимого улучшения при терапией рыбьим жиром, несмотря на то что былаь 75%-ная вероятность по крайней мере малых эффектов. Длительные наблюдения при самых больших проведенных на данный момент исследований показало лучшее сохранение почечной функции в группе с лечением рыбьим жиром. В меньшем итальянском рандомизированном исследовании пациентов с протеинурией при сохранении почечной функции протеинурия уменьшилась на 75% в группе с лечением рыбьим жиром, но оставалась неизменной в контрольной группе. Однако наблюдалась тенденция контрольной группы к ухудшению прогноза при неизменной функции (меньшее значение скорости клубочковой фильтрации, выше протеинурия и большее количество людей). Побочных эффектов обнаружено не было. С другой стороны, другое более раннее рандомизированное исследование не показало улучшений при лечении рыбьим жиром. Насколько это было связано с изначально немного более высоким уровнем протеинурии в группе с лечением, остается невыясненным. В нестоящее время применение рыбьего жира у пациентов с IgA-нефропатией является буквально делом вкуса.

Антитромбоцитарные и антикоагуляционные лекарства применяются для лечения IgA-нефропатий в основном в азиатских странах. Маленькое рандомизированное испытание показало улучшение после приема дипиридамола (75 мг три раза в день и варфарин (международное нормализованное отношение 1.3 к 1.5)) по сравнению с контрольной группой, но ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) были исключены у этих пациентов. У большинства других исследований по этой теме есть недостатки, так как антитромбоцитарная терапия не была стандартизирована (использовались аспирин, варфарин или дипиридамол), часто комбинировалась с иммуносупрессией и были ретроспективные и нерандомизированные. В настоящее время не существует рекомендаций по использованию таких лекарств у пациентов с IgA-нефропатией.

Тонзилэктомия, комбинированная с иммуносупрессией, у пациентов с прогрессирующей IgA-нефропатией в основном рекомендуется в Японии и основана по большей части на ретроспективных данных. Недавние небольшие японские испытания на пациентах после трансплантации с возвратной IgA-нефропатией показало, что тонзилэктомия уменьшили протеинурию с 880 до 280 мг/день, в то время как неоперированной контрольной группе изменения бфли минимальные. Другое недавнее японское исследование первичной IgA-нефропатии также выявило, что тонзиллэктомия в комбинации с иммуносупрессией является более эффективным средством в индукции ремиссиипротеинурии и/или гематурии по сравнению с только иммуносупрессией. Недостатками в обоих исследованиях были маленькие группы, нерандомизированность и несистемная ренин-ангиотензиновая блокада. Учитывая, что другие исследования не зафиксировали улучшений у европейских пациентов, мы считаем, что до того, как тонзилэктомия будет показана для пациентов с IgA-нефропатией, требуется более масштабные рандомизированные исследования. Исключением могут быть случаи, когда наблюдается четкая связь между приступами тонзиллита эпизодами макрогематурии.

В недавнем финском исследовании изучали взаимосвязь между приемом алкоголя и прогрессией IgA-нефропатии. Наилучшая функция почек наблюдалась при употреблении алкоголя от малой до умеренной степени после коррекции гипертензии и 24-часовой экскреции белка. Малое потребление (от 1 до 3 порций алкоголя в день) признано оптимальным у мужчин. Несмотря на то, что ни причин, ни даже терапевтических взаимоотношений определено не было, пациентам стоит учитывать эти наблюдения.

Пациентам с протеинурией, помимо оптимизированной симптоматической терапии, показан 6-месячный курс кортикостероидов, если скорость клубочковой фильтрации выше 50 мл/мин.

Три рандомизированных клинических испытания показали, что у пациентов с IgA-нефропатией при сохраненной почечной функции и скорости клубочковой фильтрации больше 50 мл/мин 6-месячный курс кортикостероидов может уменьшить протеинурию и снизить риск последующей почечной недостаточности. В то время как в первом испытании кортикостероидная терапия состояла из пульс-терапии и оральных стероидов, в последующих исследованиях использовали только оральную схему приема стероидов, что показало такую же эффективность (таблица 2). С другой стороны в меньшем исследовании в США в течение 2 лет не было замечено улучшений. Также в японском рандомизированном испытании малые дозы кортикостероидов (20 мг/день с уменьшением в течение 2 лет) оказались неэффективными.

Побочные эффекты от кортикостероидной терапии были минимальными даже в случае наиболее агрессивного режима в исследовании Pozzi. Это противоречит литературе по ортопедии, согласно которой 9 г метилпреднизолона намного превосходит установленный порог в 2 г в течение 3 месяцев, выше которого начинают появляться признаки асептического остеонекроза.

Симптоматическая терапия в работе Pozzi не была оптимизирована с учетом настоящих стандартов. Похожее улучшения было обнаружено после приема только ингибитора АПФ. Это соответствует ретроспективному анализу 702 пациентов с IgA-нефропатией, где пульс-терапия кортикостероидами так же, как и терапия ингибиторами АПФ, независимо снижала прогрессию заболевания. В исследованиях Manno и Lv (таблица 2) имели недостатки в дизайне, так как пациенты сначала прекращали получать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина. Затем в выбранных группах давались одновременно ингибиторы АПФ и кортикостероиды. Как следствие, большое количество пациентов, которые лечились только ингибиторами АПФ и в итоге попали в группу сниженного риска, получили дополнительную иммуносупрессию. В нашем проводимом в настоящее время STOP-IgAN исследовании мы заметили, что в течение 6 месяцев, когда необходимо довести уровень ренин-ангиотензиновых блокаторов до уровня с максимальным анти-протеинурическим эффектом, протеинурия снизилась до значения менее 0.75 г/день у большинства пациентов.

П рагматический подход предполагает для начала у пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском прогрессии оптимизировать симптоматическую терапию. Если этого оказывается недостаточно для снижения протеинурии ниже 1 г/день, пациентам предлагается пробный 6-месячный курс кортикостероидов в случае скорости клубочковой фильтрации выше 50 мл/мин (рисунок 1). В таблице 2 указано, что терапия малыми дозами кортикостероидов и другие схемы лечения являются неэффективными. Пока невыяснено, какой из режимов с высокой дозой лучше. Наиболее длительные наблюдения были сделаны для режима Pozzi. Предпочтения пациента, неоправданный риск побочных эффектов у данного больного и локальные условия должны учитываться при выборе схемы лечения. Есть данные, что у пациентов с обострением протеинурии после стероидной терапии смена лечения проходит успешно.

Данные по монотерапии микофенолата мофетила (ММФ) являются незавершенными.

Три рандомизированных исследования из Китая, Бельгии и США определяли эффективность ММФ у пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском. В настоящий момент проводится четвертое исследование. Еще одна работа, опубликованная в Китае, указывает, что при приеме 1-1.5 г/день ММФ протеинурия снижается до 0.5-0.75 г/день в течение 12 месяцев, что значительно лучше по сравнению с высокими дозами орального преднизона. Симптоматическое лечение и контроль кровяного давления не определялись, что усложняет интерпретацию результатов. В другом китайском исследовании прием 2 г/день ММФ при лечении ингибиторами АПФ показало лучший эффект в снижении протеинурии и стабилизации почечной функции у 20 пациентов с IgA-нефропатией по сравнению с только ингибиторами АПФ. С другой стороны бельгийское и американское исследования, проведенные в основном на европейской популяции, не выявило эффекта на протеинурию, не смотря на то что дизайн клинических испытаний был похожим на китайское. Остается неясным, играет в этом роль этнический фактор, боле высокая доза ММФ на массу тела в китайском исследовании или другие неопределенные факторы.

В настоящее время наиболее разумным является ограничить использование ММФ у пациентов азиатского происхождения, у которых не обнаружено положительно ответа на симптоматическую терапию и/или кортикостероиды или у которых использование кортикостероидов проблематично вследствие сопутствующих заболеваний или побочных эффектов. Если ММФ используется у пациентов с IgA-нефропатией при уменьшенной скорости клубочковой фильтрации, важным является профилактика пневмоцистной пневмонии, так как было описано несколько смертей у китайских пациентов с IgA-нефропатией при приеме ММФ.

Другие подходы иммуносупрессивной монотерапии не определены.

Существуют опубликованные использования про использование альтернативных иммуносупрессантов у пациентов с IgA-нефропатией, таких как мизорибин и циклоспорин А. Никакие из этих данных не приводят доказательств о положительном использовании этих лекарств. Стоит заметить, что ни циклосприн А, ни такролимус, ни сиролимус не предотвращают рецидив IgA-нефропатии в трансплантированных почках.

Проводить комбинированную иммуносупрессивную терапию не рекомендуется.

Р азличные ретроспективные исследования, в основном из Азии, опубликовали, что лечение пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском комбинацией кортикостероидов и циклофосфамида или азатиоприна показало улучшение по сравнению с контрольной группой. Но интерпретация затрудняется погрешностями выбора пациентов и наблюдений, а также неоптимизированной симптоматической терапией. С другой стороны одна работа из Сингапура и другая из Австралии на обнаружили признаков улучшений почечной функции при приеме циклофосфамида, дипиридамола и фарфарина вместе по сравнению с контрольной группой.

Недавние проспективные рандомизированные клинические испытания иммуносупрессивных комбинаций при лечении пациентов с IgA-нефропатией также получили различные результаты (таблица 4). В двух японских исследованиях, проведенные одной группой, дети с IgA-нефропатией и острыми гистологическими изменениями и/или значительной протеинурией, но нормальной скоростью клубочковой фильтрации получали лечение азатиоприном с кортикостериодами и антикоагулянтами и сравнивались с лечением только антикоагулянтами. В обоих случаях комбинированная терапия привела к более высокой частоте полной ремиссии протеинурии.

В 2002 году группа Ballardie опубликовала небольшое рандомизированное исследование по лечению комбинацией циклофосфамида и кортикостероидов после курса азатиоприна и кортикостероидов в сравнении с контрольной группой. 5-летняя выживаемость почек в группе с иммуносупресантами составила 72% против 6% в контрольной группе. При этом блокада ренин-ангиотензинововй системы была нерегулярной, а контроль кровяного давления – не идеальным по современным стандартам. Кроме того группа пациентов была подобрана так, что у пациентов исходно наблюдалось ухудшение почечной функции с реципрокным значением креатинина, что предполагает развитие терминальной почечной недостаточности в течение 5 лет, выраженную протеинурию и прекращение рубцевания ткани. В заключение в 2010 году группа Pozzi опубликовала рандомизированное исследование на 207 пациентах с уровнем сывороточного креатинина ниже 2 мг/дл и протеинурией выше 1 г/день. Несмотря на блокаду кенин-ангиотензиновой системы, больные получали кортикостероиды или дополнительный азатиоприн орально. В результате после 4.9 лет не было обнаружено различий между группами.

В целом побочные эффекты в группах с комбинированной терапией являются более частными и более тяжелыми по сравнению с группами с монотерапией. Эти побочные эффекты, помимо других, включают глаукому, катаракту, асептический некроз головки бедра у детей, миелодепрессию, вторичный диабет, туберкулез легких и пневмоцистную пневмонию. В проводимом нами STOP-IgAN исследовании один из пациентов, получавший комбинированную иммуносупрессивную терапию по протоколу Bellardie, умер от пневмогенного сепсиса (неопубликованные данные). Это определенно является главным опасением при медленно прогрессирующих заблованиях, как IgA-нефропатия, риск которого должен сопоставляться с риском потери почечной функции.

В настоящее время у нас сложилось впечатление, что комбинированная иммуносупрессивная терапия не является обязательным средством у пациентов с IgA-нефропатией если не наблюдаетя прогрессия гломерулонефрита и/или васкулита.

Пациент со скоростью клубочковой фильтрации ниже 30-50 мл/мин: только разносторонняя симптоматическая терапия.

Почти все рандомизированные исследования исключали пациентов с IgA-нефропатией со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин и включали очень мало больных со скоростью клубочковой фильтрации от 30 до 50 мл/мин. Работа с серией пациентов со средней скоростью клубочковой фильтрации 22 мл/мин показала улучшение при последовательной терапии циклофосфамидом или стероидными болюсами после ММФ. Однако рандомизированное клиническое исследование с использованием только ММФ не показало каких-либо улучшений. В настоящее время недостаточно данных для показания иммуносупрессивной терапии у пациентов с прогрессирующей IgA-нефропатией, если у больного сывороточный значение креатинина выше 2.5-3 мг/дл, которое является порговым и иногда называется «точкой невозврата». Симтоматическая терапия тем не менее должна проводится, так как она может стабилизировать почечную функцию на годы, пусть и на очень низком уровне.

А типичный пациент.

Пациент с острым повреждением почки или быстро прогрессирующей потерей почечной функции.

Острое повреждение почки обычно является результатом, не специфическим для заболевания, и часто встречается у редких пожилых пациентов с IgA-нефропатией. Причина обычно является очевидной из истории пациента. Такие больные должны получать симптоматическую терапию. При остром повреждении почки в сочетании с макрогематурией в случае, если почечная функция не улучшается в течение нескольких дней, по повторной биопсии почки можно дифференцировать острый тубулярный некроз с интратубулярными эритроцитарными цилиндрами от дрепаноцитарной и/или некротизированной IgA-нефропатии. Лечением в таком случае также является только симптоматическая терапия. Макрогематурия дольше 10 дней, пожилой возраст и исходное уменьшение скорости клубочковой фильтрации являются клиническими прогностическими факторами неполного восстановления после острого повреждения почки.

В ряде случаев дрепаноцитарной и/или некротизированной IgA-нефропатии в сочетании с острым повреждением почки или быстро прогрессирующего течения казалось, что терапия, аналогичная лечению васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (стероиды и циклофосфамид), приводит к улучшению. Недостатками всех этих исследований являлись недостаточный контроль и обычно их ретроспективная природа. Такие пациенты редки и у них могут наблюдаться антитела к клубочковой базальной мембране или антинейтрофильные цитоплазматические антитела. Они, по всей видимости, должны получать лечение, аналогичное синдрому Гудпасчера или васкулиту, ассоциированному с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами соответственно.

Пациент с выраженным нефротическим синдромом.

Несмотря на то что протеинурия в нефротических значениях не является редкой у пациентов с IgA-нефропатией, особенно у плохо контролирующих гипертензию, полный нефротический синдром является довольно редким. В таких случаях должно быть исключено одновременное развитие IgA-нефропатии и нефропатии минимальных изменений с помощью электронной микроскопии, и в случае подтверждения лечение должно быть аналогичным нефропатии минимальных изменений. Небольшое рандомизированное исследование 1986 года предполагает, что у пациентов с IgA-нефропатией с нефротическим синдромом, особенно при минимальных гистологических изменениях, к ускорению ремиссии протеинурии приводит 4-месячный курс орального предниз(ол)она (начальная доза 40-60 мг/день). Однако в течение 3 лет не было замечено эффекта на скорость клубочковой фильтрации.

П ациент с вторичной IgA-нефропатией.

Вторичные IgA-нефропатии наиболее часто наблюдаются у пациентов с хроническим заболевание печени и воспалительным заболеванием кишечника. Однако также была описана связь с другими иммунологическими и инфекционными заболеваниями. Лечение вторичной IgA-нефропатии направлено в основном на первичное заболевание. В частности, у пациентов с алкогольным поражением печени в 80% случаев было обнаружено отложение гломерулярного IgA., но прогрессия IgA-нефрпатии является очень редкой. Обсуждение текущих подходов к терапии пурпуры Шенлейна-Геноха находится за пределами нашей темы. Читатель может обратиться к недавним обзорам.

Возвратная IgA-опосредованная нефропатия у пациентов после трансплантации.

Ни одно из существующих иммуносупрессивных лекарств не может использоваться после трансплантации почки для предотвращения возвратной IgA-нефропатии. Также нет достоверных данных, что выбор иммуносупрессантов после трансплантации почки влияет на клиническое течение возвратной IgA-нефропатии.

Есть относительная ясность, что пациенты с возвратной IgA-нефропатией должны получать в основном оптимизированную симптоматическую терапию. Небольшое исследование показало, что без ренин-ангиотензиновой блокады 4 из 4 пациентов с возвратной IgA-нефропатией прогрессировали при терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с 3 из 9 пациентов контрольной группы, получавших лечение блокаторами рецептора ангиотензина II. Пока не определено, должна ли пациентам также проводиться тонзилэктомия, как предполагается в японском исследовании.

6. FDA разрешило применять ''Ботокс'' для лечения недержания мочи Американские надзорные органы разрешили применять "Ботокс" в качестве средства от недержания мочи. Как сообщает WebMD, соответствующее решение было принято руководством Управления по продуктам и лекарствам США (FDA). Использовать препарат на основе ботулинического токсина рекомендовано для лечения расстройств мочеиспускания, связанных с неврологическими заболеваниями и травмами. В частности, недержанием мочи зачастую страдают пациенты с рассеянным склерозом или повреждениями спинного мозга. Вводить ботулотоксин предлагается вводить непосредственно в мочевой пузырь в ходе процедуры цистоскопии. Под действием лекарства стенки органа расслабляются, и прекращаются его непроизвольные сокращения. Терапевтический эффект однократного введения препарата длится около девяти месяцев. Эффективность нового метода лечения была подтверждена в ходе клинических испытаний, в которых приняли участие почти 700 пациентов. Частота непроизвольного мочеиспускания среди участников, которым ввели ботулотоксин, значительно снизилась по сравнению с контрольной группой добровольцев. "Ботокс", выпускаемый американской компанией Allergan, представляет собой очищенный токсин бактерий Clostridium botulinum, которые вызывают ботулизм. При введении в мышцы вещество вызывает их паралич. В связи с этим "Ботокс" в настоящее время наиболее широко используют в косметической медицине как средство для разглаживания мимических морщин. Кроме того, в США препарат разрешено применять при хронической мигрени, мышечных спазмах, косоглазии и повышенной потливости.

7 . Респираторный дистресс-синдром новорожденных – FDA одобрило новый препарат Для предотвращения респираторного дистресс-синдрома у новорожденных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) был одобрен препарат суфаксин (lucinacant). Респираторный дистресс-синдром (нарушение дыхания) формируется в пренатальном и неонатальном периодах развития и часто наблюдается при преждевременных родах (у 60% малышей, появившихся на свет на 28 неделе беременности, и у 15-20% младенцев, рожденных на 32-36 неделе беременности). На этих сроках легкие некоторых новорожденных еще не способны производить поверхностно активный агент лецитин –составляющую сурфактанта, покрывающего легкие и обеспечивающего их нормальное функционирование. К дополнительным факторам риска развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденных относятся сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и маточные кровотечения у матери, а также внутриутробная асфиксия, гипоксия и гиперкапния плода. Как правило, дети с респираторным дистресс-синдромом при рождении находятся в состоянии асфиксии и врожденной гипоксии, а нарушения дыхания, включая учащенное дыхание, ригидность грудной клетки, в тяжелых случаях апноэ и пенистые или кровянистые выделения, появляются через несколько часов после рождения. При своевременном оказании помощи, летальный исход составляет примерно 10%, но состояние может осложняться развитием отечно-геморрагического синдрома. До сих пор для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных было одобрено четыре различных препарата. Новый препарат суфаксин вводится в легкие младенца через дыхательный зонд и восстанавливает нормальное количество лецитина. В клинических испытаниях препарата приняли участие около 1 300 недоношенных младенцев. Препарат продемонстрировал высокие показатели эффективности, а большинство побочных эффектов были связаны с дыхательным зондом и включали рефлюкс, закупорку дыхательных путей, бледность и необходимость остановки процедуры.

20.03

1. Ученые открыли механизм устойчивости бактерий к природным антибиотикам Группа ученых под руководством Сатиша Нэара (Satish Nair) исследовала механизм противостояния бактерий природному антибиотику - микроцину C7, сообщает сайт Университета Иллинойса. Исследование было опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). В работе принимали участие российские ученые: Константин Северинов, Анастасия Метлицкая и Антон Тихонов. Биохимики изучили механизм устойчивости бактерий к микроцинам — природным антибиотикам, закодированным в геноме микроорганизмов. Большинство микроцинов действуют, встраиваясь в мембраны чувствительных клеток и увеличивая их проницаемость. Но микроцин C7 проникает в цитоплазму и действует на внутриклеточную мишень — фермент аспартил-тРНК-синтетазу, который участвует в синтезе белка в клетке. Антибиотики этого класса действуют на многие грам-отрицательные и грам-положительные бактерии и используются при лечении кожных инфекционных заболеваний. Для проникновения в клетку микроцин C7 использует тактику "троянского коня" — он прикрепляется к белку, который бактерия использует в качестве источника аминокислот, и таким образом остается незамеченным. При расщеплении белка на аминокислоты токсин высвобождается. Поскольку токсичность микроцинов высока, бактерии, которые их продуцируют, защищают сами себя от действия этих токсинов. Защиту обеспечивает ген, продуцирующий белок-пептидазу MccF, способную нейтрализовать микроцин C7. Чтобы раскрыть механизм действия, ученые кристаллизовали MccF и изучили его структуру. Белок выглядит как большинство ферментов своего семейства, но, в отличие от них, в его структуре присутствует петля, которая расположена близко к активному центру и отвечает за распознавание антибиотика и взаимодействие с ним. В результате такого взаимодействия антибиотик нейтрализуется. "Теперь мы знаем, что специфические аминокислотные остатки ответственны за деградацию этого класса антибиотиков, и знаем весь механизм воздействия клетки на них — от типа генов до процесса нейтрализации микроцина C7", - отмечает профессор Нэар. "Обладая этой информацией, ученые — и, в конечном счете, клинические врачи, - смогут изучать геном болезнетворных бактерий и искать в нем гены, отвечающие за "антибиотикорезистентную петлю".

2 . Эффективность охлаждения мозга после инсульта начали испытывать на добровольцах

Охлаждение головного мозга в первые часы после инсульта защищает его от необратимых повреждений, связанных с нарушением мозгового кровообращения, и может существенно снизить смертность, а также сократить период недееспособности, связанной с этим поражением, сообщает The Daily Telegraph со ссылкой на исследование ученых Эдинбургского университета. В пилотных исследованиях было показано, что понижение температуры тела пациента до 35 градусов Цельсия сразу после инсульта не менее эффективно, чем тромболитическая терапия, оно улучшает состояние от семи до восьми процентов пациентов.Охлаждение организма после инсульта достигалось введением в вены пациентов охлажденного физиологического раствора, а также ледяными обертываниями. По подсчетам Малкольма Маклеода (Malcolm Macleod) из Центра клинических исследований мозга при Эдинбургском университете, контролируемая гипотермия может помочь в восстановлении после инсульта ежегодно 40 тысячам европейцев. По данным The Daily Telegraph, на испытания предлагаемого метода по всей Европе выделено около 9 миллионов фунтов стерлингов. Большую часть средств предоставил Европейский союз, в испытаниях примут участие полторы тысячи добровольцев. Как отмечает Маклеод, охлаждение действенно в течение первых шести часов после инсульта, тогда как применение тромобитических препаратов эффективно лишь четыре с половиной часа. Кроме того, по словам исследователя, контролируемую гипотермию можно применять в большинстве случаев инсульта, а использование тромболитиков имеет ограничения и по статистике подходит лишь каждому пятому пациенту. По словам Клэр Уолтон (Clare Walton) из британской Ассоциации инсульта (The Stroke Association), "охлаждение — многообещающая область исследований в области лечения инсульта, поскольку известно, что в остром периоде нередко повышается температура тела больного и это осложняет лечение". "Кроме того, известно, что контролируемая гипотермия показана для уменьшения повреждений головного мозга, вызванных травмами. Мы надеемся, что она окажет такой же положительный эффект и в случае инсульта", - добавила Уолтон. Ранее были получены убедительные данные о том, что контролируемое охлаждение до 32-34 градусов Цельсия пациентов с инфарктом или остановкой сердца повышает их шансы на выживание и уменьшает риск повреждения мозга при нарушенном кровоснабжении.

3 . Ингибиторы деацетилазы гистонов «выкуривают» ВИЧ из резервуаров Ученые из Университета Северной Каролины на 19ой Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2012), проходившей 5-8 марта в Сиэтле (США), представили результаты пилотного исследования вориностата у пятерых ВИЧ-инфицированных пациентов. Данные о потенциале вориностата при ВИЧ-инфекции in vitro были опубликованы в 2009 году1,2, и обнадеживающие результаты позволили перейти к первым исследованиям у людей.Основным препятствием на пути решения проблемы излечения ВИЧ-инфекции является наличие скрытых резервуаров со «спящим» вирусом в долгоживущих CD4 T-клетках. Некоторые препараты показали способность воздействовать на ВИЧ в клетках «резервуарах», такие как ингибиторы деацетилазы гистонов (HDACi), используемые ныне для терапии онкологических заболеваний.Вориностат (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA; МНН — vorinostat; торговое наименование — ZolinzaTM, производитель — MSD) относится к ингибиторам деацетилазы гистонов (HDACi) и является первым препаратом из данного класса, одобренным в 2006 году для терапии некоторых типов течения кожной Т-клеточной лимфомы в США. В ЕС осенью 2009 года вориностат как онкопрепарат был отозван по причине недостаточности данных в настоящее время для заключения о положительном соотношении риск/польза. Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDACi) вызывают гиперацетилирование, активацию транскрипции, и активное деметилирование ДНК. Класс HDACi исследуется в качестве средств для терапии болезни Альцгеймера и Хантингтона, активно изучается потенциал данного класса в онкологии. К HDACi относится, например, известный противоэпилептический препарат — вальпроевая кислота. Потенциал вальпроевой кислоты изучается и в отношении ВИЧ инфекции. HDAC (histone deacetylases, деацетилазы гистонов) — ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина гистонов и некоторых других белков, внесенные ферментами гистонацетилазами (histone acetylases, HATs). Гистоны — основной класс нуклеопротеинов, ядерных белков, необходимых для сборки и упаковки нитей ДНК в хромосомы. Модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, гистондеацетилазы играют важную роль в регуляции экспрессии генов. Вирусная нагрузка участников иследования составляла менее 50 копий/мл; медиана возраста участников — 45 лет, уровня CD4 клеток — 562 на мкл, длительности АРВ-терапии —4 года. Методом лейкафереза до и после воздействия вориностатом были получены «спящие» (латентные) CD4 лимфоциты, которые сегодня считают основным резервуаром ВИЧ. Однократное применение 400 мг вориностата быстро повышало уровень биологических маркеров ацетилирования, одновременно с этим отмечался рост уровня РНК ВИЧ (от 3 до 10 раз, в среднем в пять раз), что расценено как активация и выход ВИЧ из «убежища». Проводился и контроль концентрации воринистата в крови, который был сопоставим с данными, полученными в онкологических исследованиях (Cmax 263 нг/мл). Исследование показало, что концепция использования ингибиторов HDAC в качестве средства для атаки на «резервуары» ВИЧ оказалась верной. Данный подход, возможно, может стать ступенькой на пути к окончательному искоренению ВИЧ-инфекции в организме человека. N Archin, A Liberty, A Kashuba и др. «Administration of Vorinostat Disrupts HIV-1 Latency in Patients on ART» #157LB, CROI 2012, Seattle. «Drug helps purge hidden HIV virus, study shows» 8.03.2012, пресс-релиз University of North Carolina.

4 . Новые антикоагулянты- перспективы и проблемы. Поскольку до сих пор любое предотвращение развития тромбов связано с риском серьезных кровотечений, огромные усилия принимаются во всем мире, чтобы найти эффективные и безопасные антикоагулянты. Основные антикоагулянты- варфарин и гепарин- в ближайшее время могут быть частично замещены на новые пероральные ингибиторы фактора Ха (oral factor Xa inhibitors) и прямые ингибиторы тромбина (direct thrombin inhibitor).

Surgery News UPDATE

New Anticoagulants Promising but Problematic

By Mark S. Lesney Elsevier Global Medical News

Because anticoagulation is a balancing act between the prevention of clots and the risk of major bleeds, tremendous efforts have been made to find the safest, most effective drugs possible. The foundations of anticoagulant therapy – warfarin (taken orally) and heparin (taken intravenously) – are being shaken by the onslaught of the newer oral factor Xa inhibitors and a direct thrombin inhibitor.

Two of these inhibitors are currently approved by the Food and Drug Administration, with others poised for approval.

Warfarin, the current standard for outpatient oral anticoagulant therapy, leaves a lot to be desired. The need for International Normalized Ratio (INR) monitoring has made patient compliance a significant problem, as some patients must travel routinely to their doctor’s office or warfarin clinics for blood monitoring (although there has been some movement toward putting the INR-monitoring process into patient hands). Even for compliant patients, reaching and maintaining an appropriate INR can be difficult, and warfarin carries the risk of a major bleed, especially among fragile elderly patients.

But is a move from warfarin to the new drugs premature? Many concerns remain, including potential difficulties with surgery in patients taking these agents.

T he two FDA-approved drugs are rivaroxaban (Xarelto, marketed by Janssen Pharmaceuticals), which is a direct factor Xa inhibitor, and dabigatran (Pradaxa, marketed by Boehringer Ingelheim), a direct thrombin inhibitor.

Rivaroxaban (a member of the “xaban” family) was approved for two separate indications: the prevention of deep vein thrombosis in knee or hip replacement surgery (July 2011) and stroke prophylaxis in patients with nonvalvular atrial fibrillation (November 2011). Taken as a once-daily dose, the drug does not require routine blood monitoring – a key advantage over warfarin. According to the ROCKET-AF trial on which the approval was based, rivaroxaban had a major bleeding rate similar to that of warfarin; however, while it caused less bleeding into the brain, it caused more bleeding into the stomach and intestines.

During the approval process for rivaroxaban, FDA panelists questioned whether the drug was properly compared with the highest contemporary standards for warfarin and noted that it did not provide a “robust noninferiority” to dabigatran. These concerns led the panel to suggest that rivaroxaban be used only as a third-line therapy when warfarin and dabigatran are not options. Panelists also wondered what happens when patients stop using the drug. Rivaroxaban is now marketed with a boxed warning that sudden discontinuation increases the risk of stroke.

The FDA approved dabigatran in October 2010 for long-term anticoagulation in patients with atrial fibrillation, and by late August 2011, U.S. physicians had written 250,000 prescriptions for the drug.

But questions about the drug’s safety have been raised recently. In December 2011, the FDA announced that it was looking into reports of serious bleeding events associated with dabigatran, while reaffirming its belief that “the benefit of Pradaxa continues to exceed the potential risks when the drug is used appropriately.” The FDA’s concerns were prompted in part by a European Medicines Agency (EMA) safety update in November noting “a worldwide total of 256 spontaneous case reports of serious bleeding resulting in death.”

In October, the EMA’s Committee for Medicinal Products for Human Use had recommended that dabigatran be labeled to advise testing for renal function in all patients before starting treatment and, for those taking the drug, renal function assessment at least once a year in patients older than 75 years and in patients of any age with a suspected decline in renal function.

A meta-analysis of seven randomized clinical trials published online in the Archives of Internal Medicine (Arch. Intern. Med. 2012 Jan. 9 [doi:10.1001/archinternmed.2011.1666]) showed that dabigatran appeared to increase the risk of myocardial infarction and acute coronary syndrome, compared with warfarin, enoxaparin, and placebo. The incidence of these events was 1.19% in those taking dabigatran vs. 0.79% in the controls.

A nother new anticoagulant, apixaban, has been approved as Eliquis in the European Union and fast-tracked for approval in the United States. Apixaban outperformed warfarin in the ARISTOTLE trial in preventing stroke, reducing bleeding, and increasing survival, regardless of how well controlled patients were on warfarin, dabigatran, and rivaroxaban. Results achieved with apixaban were better than those seen in the trials of dabigatran and rivaroxaban against warfarin (N. Engl. J. Med 2011;365:981-92).

Of particular interest is apixaban’s good bleeding profile, compared with those of the other drugs (N. Engl. J. Med. 2011;364:806-17). “We have two trials in a large program showing this safety. In AVERROES, the bleeding risk with apixaban was the same as with low-dose aspirin,” Dr. Lars Wallentin said in an interview. Dr. Wallentin is professor and head of cardiology research at Uppsala (Sweden) University and a coinvestigator in the ARISTOTLE trial.

The APPRAISE-2 trial showed that adding apixaban to standard antiplatelet therapy in patients with acute cardiac syndrome resulted in a 1.3% rate of major bleeding, compared with 0.5% with placebo, including five fatal bleeding events vs. none with placebo.

Unlike warfarin, these new anticoagulants have no defined antidotes – a lack that is of particular concern to surgeons. In a review of the new antithrombotic drugs presented at the 2011 VEITH symposium, Dr. Russell H. Samson said of dabigatran: “There is no antidote, so this drug should be used sparingly if surgery is anticipated. Thus, it is probably not a drug that should be used to prevent graft failure.” Dr. Samson is a clinical associate professor of vascular surgery at Florida State University in Tallahassee.

A recent editorial in the New England Journal of Medicine sounded another note of caution. “Switching to a newer agent may not be necessary for the individual patient in whom INR has been well controlled with warfarin for years,” Dr. Jessica Mega of Brigham and Women’s Hospital, Boston wrote (N. Engl. J. Med. 2011;365:1052-4). “In addition, although the newer anticoagulants have a more rapid onset and termination of anticoagulation than does warfarin, agents to reverse the effects of the drugs are still under development and are not routinely available.”

The enthusiasm for the new anticoagulants may be premature for other reasons as well, such as the cost-effectiveness of these drugs, compared with the much cheaper warfarin, Dr. Mega said.

Direct thrombin inhibitors (bivalirudin, dabigatran, etc.) and direct Xa inhibitors (rivaroxaban) are being used with increasing frequency, so an “adequate” knowledge of anticoagulation must now include these newer agents, said Dr. Ravi Rajani, who was asked to comment on this report.

“Every midlevel surgical resident knows how to dose heparin and how to reverse warfarin, but many practicing surgeons have never heard of rivaroxaban or dabigatran until they are forced to operate on a patient who is taking them,” said Dr. Rajani, assistant professor of surgery at Emory University and director of vascular and endovascular surgery at Grady Memorial Hospital, both in Atlanta.

“ Furthermore, it is important to remember that these newer anticoagulants have been FDA approved for very specific indications only. We are starting to see off-label use of dabigatran as an end-all substitute for warfarin, without the evidence to really support it as such. Until we have more experience with these agents, their usage should be reserved for approved indications only,” he added.

Dr. Rajani said he had no relevant disclosures.

Elizabeth Mechcatie, Kerri Wachter, and Mitchel L. Zoler contributed to this report.

21.03

1. Ссылки на иностранные материалы по «Протоколу Милуоки» 1) www.rabiesinfection.com/rabies-treatment/milwaukee-pr.. Сайт посвященный Бешенству, где дается анализ данного заболевания, его симптомов, методов лечения и профилактики, его распространения. 2) www.chw.org/display/PPF/DocID/33223/router.asp Сайт Детской Больницы шт. Висконсин, США. На сайте представлены документы в формате PDF, содержащие материалы Протокола Милуоки, исследования, посвященные данному методу лечения бешенства, а так же краткие анкеты «ранняя симптоматика бешенства».