Раздел 6. Изложение технологического процесса

6.1.Введение.

Получение субстанции Летрозола осуществляется периодическим способом и состоит из 7 основных технологических стадий. В производстве используются реакторы из боросиликатного стекла или полированной нержавеющей стали. Реакторы снабжены рамными или пропеллерными мешалками с электрическим приводом во взрывозащищённом исполнении с блоком автоматики для регулировки частоты вращения. Обогрев стеклянных реакторов осуществляется при помощи термостата с блоком автоматики, позволяющим поддерживать заданную температуру теплоносителя, для стальных реакторов используется индукционный нагрев. Фильтрация проводится на нутч-фильтрах с приёмником для маточного раствора объёмом 50л. Сушка проводится в вакуумных сушильных шкафах, снабженных блоком автоматики, поддерживающим заданную температуру сушки.

На финальной стадии технологического процесса организация производства осуществляется в соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 – “Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)”, ГОСТ Р 52249-2004 “Правила производства и контроля качества лекарственных средств”, что позволяет обеспечить заданное качество выпускаемой продукции.

Руководители и специалисты подразделений, отвечающие за вопросы организации и безопасности производства, контроля качества продукции, реализации продукции, руководствуются в своей деятельности нормами и требованиями действующих межотраслевых документов, действие которых распространяется на производство лекарственных средств и стандартами предприятия ЗАО «ИИХР».

Весь персонал предприятия, связанный с основным производством, обеспечением и хранением на производстве сырья, материалов и готовой продукции, осуществляет постоянный контроль и несет ответственность за соблюдением требований регламента производства.

6.2. Тп.1. Получение 4-фторбензоилхлорида

После выполнения ТП.1 проводится ТП.2 в том же аппарате Р 01 после проведения аналитического контроля хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты.

Подготовка сырья

На данной стадии используются следующие виды сырья:

Хлористый тионил. Поступает на участок в стеклянных бутылях объемом 1 л. Загружать в мерник М 01 наливом через загрузочную горловину в средствах индивидуальной защиты: резиновых перчатках, фартуке, противогазе. Контроль объема осуществлять по градуировке мерника.

4-Фторбензойная кислота. Поступает на участок в полиэтиленовых мешках массой по 1,0 кг. Необходимое количество 4-фторбензойной кислоты аппаратчику отвесить на весах в полиэтиленовое ведро с помощью совка в средствах индивидуальной защиты: резиновых печатках, фартуке, респираторе.

На всех емкостях с сырьем должны быть идентификационные этикетки с указанием наименования сырья, массы, даты прохождения аналитического контроля, фамилии и подписи ответственного лица.

Подготовка оборудования к работе

Перед началом работы:

Проверяют визуально чистоту аппаратов Р 01, П 01, НФ 01, мерников М 01 – М 02.

Проверяют наличие и исправность КИП, сроки их поверки.

Проверяют работу мешалки в аппаратах Р 01 (при включении вхолостую мешалка должна работать плавно, без постороннего шума и вращаться по часовой стрелке).

Проверяют наличие и целостность заземления.

Проверяют исправность коммуникаций и запорной арматуры.

Проверяют работу приточно-вытяжной вентиляции.

Проверяют поступление теплоносителя в трубное пространство холодильников Х 01 – Х 03.

Проверяют герметичность аппарата Р 01. Аппарат считается герметичным, если набранное давление 0,7 кгс/см² снижается в нем в течение 5 минут не более, чем на 0,1 кгс/см². Давление стравливают через воздушку аппарата, проверив тем самым ее исправность.

Таблица 5-1

I – израсходовано на стадии (суммарно)

Наименование полупродуктов и сырья	Содержание основного вещества, %	Израсходовано
		масса			объем, л
		кг	кг основного вещества	кг/моль
1	2	3	4	5	6
А. Полупродукты
Б. Сырье
1.4-фторбензойная к-та		3.630		0,1401
2.Хлористый тионил		30.970		0,1189	19.000
	-
Итого:		34.600
II – получено на стадии (суммарно)
Наименование полупродуктов, отходов, потерь	Содержание основного вещества, %	Получено
		масса			объем, л
		кг	кг основного вещества	кг/моль
1	2	3	4	5	6
А. Продукты
1.Хлорангидрид 4-фторуксусной кислоты		3.900*		0,1586
Б. Отходы
Отгон хлористого тионила		27.170			16.669
Хлористый водород		0.945
Диоксид серы		1.660
В. Потери
1. Механические неучтенные потери		0.916
Итого:		34.600

* условно, не взвешивается

Примечание: В ходе производственного процесса отмеривание производят в соответствии с погрешностью весов и погрешностью градуировки мерников.

ТП.1.1. Приготовление смеси 4-фторбензойной кислоты и хлористого тионила

В мерник М 01 загружают из стеклянных бутылок через загрузочную горловину 19.000 л хлористого тионила, контроль объема осуществляют по градуировке мерника. Хлористый тионил сливают самотёком в аппарат Р 01.

Через загрузочный люк в аппарат Р 01 загружают 3.630 кг 4-фторбензойной кислоты порциями по 1 кг. Включают мешалку и перемешивают смесь в течение 15 минут. Перемешивают смесь в течение 10 минут при комнатной температуре.

ТП.1.2. Кипячение реакционной смеси.

С пульта управления включают индукционный нагрев аппарата и нагревают смесь до кипения, устанавливают терморегулятор нагрева на температуру реакционной смеси в интервале 120-125⁰С. Смесь выдерживают при кипячении и перемешивании в течение 4 часов. После выдержки времени нагрев и перемешивание аппарата останавливают, дают смеси охладиться до 50-60⁰С и производят отбор 2 мл раствора. Проба герметично закрывается, маркируется этикеткой, в которой указывается «хлорангидрид. Летрозол. ТП.1, дата» и отправляется в лабораторию хроматографии (Пробоподготовка заключается в упаривании растворителя, добавления к остатку раствора диэтиламина в ацетонитриле. Полученный раствор используют для хроматомасс анализа).

ТП.1.3. Отгонка хлористого тионила

При положительных результатах анализа (отсутствие исходной кислоты) включают перемешивание (100 об мин) и систему подключают к вакуумной линии. После того, как показания вакуумметра стабилизируются (25-30 мин), с пульта управления включают индукционный нагрев аппарата, устанавливая терморегулятор нагрева на температуру реакционной смеси в интервале 65-70⁰С. Отгоняют хлористый тионил визуально контролируя скорость перегонки. После окончания отгонки (визуально, отсутствие поступления дистиллята из холодильника, уменьшение температуры паров) остаток выдерживают при перемешивании и температуре в аппарате 60⁰С в течение часа.

После выдержки времени нагрев аппарата останавливают и дают аппарату охладиться. Отключают систему от вакуумной линии и снимают в аппарате вакуум. Из приёмника П 01 самотёком сливают дистиллят в пластиковую канистру объёмом 20 л, маркируют этикеткой, на которой указывают «отгон хлористого тионила, ТП.1., Летрозол» и отправляют на склад отходов для регенерации.

Параметры режима и безопасности технологического процесса Таблица 6-1

Наим-ние стадии, операции	Наим-ние и позиция аппарата	Наим-ние элемента операции (работы)	Параметры технологического процесса
			Наим-ние	Значение
				Тех.норма		Опас-ное	Пре-дель-но доп.	Кри-тиче-ское
				мин	макс
1	2	3	4	5	6	7	8	9
ТП.1.2		Проведение реакции	Время выдержки, ч	4	-	-	-	-
ТП.1.3	Р 01	Отгон хлористого тионила	остаточное давление, мм рт.ст.	90	100
		Сушка хлорангидрида 4-фторбен-зойной кислоты	Время выдержки, ч	1	-	-	-	-
			температура, 0С	55	65	-	-	-
			остаточное давление, мм рт.ст.	-	25	-	-	-

Неполадки в работе оборудования и приборов Таблица 7-1

Неполадки	Возможные причины возникновения неполадок	Действия персонала и способы устранения неполадок
1	2	3
Внезапная остановка мешалки во время ведения процесса; Посторонний механический шум, бой в редукторе мешалки или сальниковом уплотнении аппарата.	1. Отключение электроэнергии 2. Выход из строя редуктора мешалки, нарушение крепления вала мешалки	Остановить процессы загрузки, нагрева, не оставлять аппараты без наблюдения Вызвать электрика для проверки электродвигателя, дежурного слесаря для проверки редуктора.
Падение температуры в аппарате, связанное с внезапным отключением обогрева.	1. Выход из строя электрооборудования или системы управления электрооборудованием	Остановить процесс нагрева, отсоединить аппараты от вакуумной линии, не оставлять аппараты без наблюдения Вызвать электрика для про-верки электрооборудования
Резкое ухудшение вакуума и прекращение конденсации дистиллята во время перегонки	1. Неполадки в системе обеспечения вакуума. 2. Нарушение герметичности аппаратов.	Остановить процесс нагрева, отсоединить аппараты от вакуумной линии, не оставлять аппараты без наблюдения Уточнить наличие неисправ-ности вакуумной линии. Охладить аппараты и проверить на герметичность. Вызвать слесаря для устранения возможным неисправностей оборудования.