Закрытое акционерное общество «Исследовательский институт химического разнообразия» Конфиденциальность гарантируется

получателем информации

Для служебного пользования

Экз. № ____

УТВЕРЖДАЮ Генеральный директор ЗАО «ИИХР» ________________ «____» ______________ 200-- г.

Опытно-промышленный регламент № 12

производства лекарственного средства

Летрозол Субстанция

№

Срок действия регламента «___» _____________ 200 ___ .

	СОГЛАСОВАНО: _________________ «____» ______________ 200-- г.
	РЕКОМЕНДОВАНО К УТВЕРЖДЕНИЮ: _________________ «____» ______________ 200-- г.

200-- г

Содержание

	Стр.
Введение. Общая характеристика производства	3
1. Характеристика готовой продукции производства	4
2. Химическая схема производства	7
3. Технологическая схема производства	10
4. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования	19
5. Характеристика сырья, материалов и полупродуктов	28
6. Изложение технологического процесса	31
7. Материальный баланс	72
8. Переработка и обезвреживание отходов производства	79
9. Контроль производства	83
10. Безопасная эксплуатация производства	85
11. Охрана окружающей среды	99
12. Перечень производственных инструкций	102
13. Технико-экономические нормативы	103
14. Информационные материалы	107

ВВЕДЕНИЕ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДСТВА

Наименование производства: Производство Летрозола субстанции.

Год ввода в эксплуатацию: 201-- г.

Проектная мощность участка: 5 кг/месяц.

Структура технологической части участка:

- участок подготовки сырья;

- участок химических процессов;

- участок сушки;

- участок фасовки и упаковки;

- участок регенерации растворителя;

- участок водоподготовки;

- участок приготовления дезинфицирующих растворов;

- участок мойки и стерилизации инвентаря;

- система очистки воздуха;

- химическая лаборатория;

- аналитическая лаборатория;

- лаборатория ПМР спектроскопии;

- лаборатория жидкостной хроматографии.

Метод производства: 6-ти стадийный химический синтез и стадия очистки методом перекристаллизации.

Разработчик технологического процесса: ЗАО «ИИХР».

Раздел 1. Характеристика готовой продукции производства

1.1. Наименование продукции

Летрозол – активная фармацевтическая субстанция

Химическое название: 4-[(4-цианофенил)(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензонитрил

1.2. Категория и номер действующего нормативного документа, и регистрационный номер

Летрозол выпускают по СТП 0010-2009-12 в соответствии с требованиями ГФ XI вып.1,2.

1.3. Основное назначение продукции

Летрозол – субстанция-порошок для приготовления нестерильных лекарственных средств.

1.4. Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство, ингибитор ароматазы нестероидной структуры

Брутто и структурная формулы: С₁₇H₁₁N₅

Химическое название: 4-[(4-цианофенил)(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензонитрил

Относительная молекулярная масса – 285,31

Массовая доля Летрозола не менее 99,0% в пересчете на сухое вещество.

1.5. Краткое описание внешнего вида и основных свойств продукции

Внешний вид. Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

Растворимость. растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в спирте этиловом 96 %, спирте изопропиловом, легко растворим в ацетонитриле, в хлороформе, практически не растворим в воде.

Подлинность. ¹H ЯМР спектр вещества, снятый в растворе DMSO-d₆ (10 мг препарата в 0,35 мл DMSO-d₆, частота прибора 400 МГц) должен иметь полное совпадение по положению и относительной интенсивности пиков протонов с прилагаемым спектром.

Потеря в массе при высушивании.Около 0,5 г (точная навеска) препарата сушат под вакуумом (остаточное давление 100 мм рт. ст.) при температуре 60 ⁰С в течение 4 час (ГФ XI, вып. 1, с. 176).

Массовая доля основного вещества. 0,2 г (точная навеска) препарата растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, добавляют 30 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Точку эквивалентности определяют потенциоментрически.

Содержание С₁₇H₁₁N₅ (ЛЕТРОЗОЛА) должно быть не менее 98,5 % в пересчёте на безводное вещество. (ГФ XI, вып. 1, с. 120).

Проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,0285 г С₁₇H₁₁N₅.

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Около 0,03 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл ацетонитрила в мерной колбе на 50 мл и доводят объём раствора 0,1 Н раствором соляной кислоты до метки. 5 мкл полученного раствора хроматографируют на жидкостном хроматографе высокого давления, включающем двойной насос высокого давления, УФ-детектор. Режим анализа градиентный с начальным содержанием ацетонитрила в элюенте 5% с добавлением 0,0206% трифторуксусной кислоты, скорость изменения концентрации ацетонитрила в интервале от 0 до 15 мин 6,0 % в минуту.

Условия анализа:

- колонка Phenomenex Luna 3μ C18 (4.6x150 mm);

-подвижная фаза: ацетонитрил – вода, режим анализа градиентный с изменением концентрации ацетонитрила от 5 % (0 мин) до 95 % (15 мин);-скорость подвижной фазы 0,5 мл/мин;

-детектирование при длине волны 254 нм;

-температура колонки 30,0±0,1 ^оС;

-масштаб регистрации 0,1 AUFS;

-время интегрирования сигнала 1с.

Время регистрации хроматограммы, обеспечивающее детектирование всех потенциальных примесей в указанных условиях анализа, составляет около 20 мин.

Содержание любой единичной примеси (Х_i) в процентах вычисляют по формуле:

S_i

X_i= –––––– * 100,

S₀

где: S_i – площадь пика посторонней примеси;

S₀ –площадь основного пика;

100 – пересчёт в проценты.

Время удерживания пика основного вещества около 11.80-12,7 минут.

Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) препарата не должна превышать 0,1 % (ГФ ХI, вып. 2, с.25).

Тяжелые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят из сульфатной золы, полученной из точной навески препарата около 1 г (ГФ XI, вып.1, с.165).