Глава 10 Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы — (синоним антихолинэстеразные средства) применяют главным образом для устранения действия недепо-ляризующих миорелаксантов. Вместе с тем инги­биторы ацетилхолинэстеразы оказывают влияние и на те холинорецепторы, которые располагаются вне концевых пластинок скелетных мышц. В на­стоящей главе кратко описана фармакология ле­карственных средств, влияющих на холинергичес-кие синапсы, рассмотрены механизмы подавления активности ацетилхолинэстеразы и клиническая фармакология наиболее распространенных инги­биторов ацетилхолинэстеразы (неостигмина, эд-рофония, пиридостигмина и физостигмина).

Фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы

Эффекты, обусловленные действием нейротранс-миттера ацетилхолина, называются холинергичес-кими, в то время как вызванные норадреналином (синоним "норэпинефрин") — адренергическими. Ацетилхолин образуется в окончаниях холинерги-ческих нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы (рис. 10-1). После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат.

Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы (он вы­свобождается в окончаниях как пре-, так и пост-ганглионарных волокон), части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы), неко­торых нейронов ЦНС и, наконец, соматических нер­вов, иннервирующих скелетные мышцы (рис. 10-2).

Холинергические рецепторы (холинорецепто­ры) разделяют на две группы в зависимости от их чувствительности к алкалоидам мускарину и ни­котину (рис. 10-2). Никотин стимулирует холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц, которые поэтому называются никотиночув-ствительными холинорецепторами (н-холиноре-цепторы). Мускарин стимулирует холинорецепто­ры эффекторных клеток, например гладких мышц бронхов, слюнных желез, синоатриального узла; это мускариночувствительные холинорецепторы (м-холинорецепторы). Н-холинорецепторы бло­кируются недеполяризующими миорелаксантами (см. гл. 9), тогда как м-холинорецепторы — атропи-ноподобными м-холиноблокаторами (см. гл. 11). Хотя н- и м-холинорецепторы различаются в зави­симости от чувствительности к некоторым агонис-там (например, никотину и мускарину) и антаго­нистам (панкуронию и атропину), они реагируют на ацетилхолин (табл. 10-1). Главная задача при ус­транении миорелаксации ингибиторами ацетилхо­линэстеразы — это максимальное усиление н-холи-нергической передачи без развития побочных м -холинергических эффектов.

Рис. 10-1. Синтез и и гидролиз ацетилхолина

Рис. 10-2. Парасимпатическая нервная система: ацетилхолин — нейротрансмиттер как в пре-, так и в постганглионарных нейронах

Механизм действия

Нервно-мышечная передача зависит от взаимодей­ствия ацетилхолина с н-холинорецепторами конце­вых пластинок скелетных мышц. Недеполяризую­щие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводи­мости происходит вследствие постепенной диффу­зии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благо­даря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстера-зы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредо­ванно увеличивают количество ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим muq-релаксантом, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используе­мые в анестезиологии, являются препаратами об­ратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатичес­кое притяжение и водородные связи с эдрофонием устраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи с неостигмином и пири-достигмином — на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибито­ров ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия ис­пользуют также для диагностики и лечения миас­тении (my asthenia gravis).

Фосфорорганические соединения представля­ют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия — они образуют стабиль­ные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы; они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы, см. гл. 38), что пролонгирует действие сук­цинилхолина.

Восстановление нервно-мышечной проводимос­ти может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин явля­ется слабым агонистом н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ин­гибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают моби­лизацию и высвобождение ацетилхолина.

При передозировке ингибиторы ацетилхолинэс­теразы парадоксально потенцируют действие не­деполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукцинил­холина. Последний феномен можно объяснить дву­мя причинами: 1) усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количе­ства ацетилхолина; 2) подавлением активности псевдохолинэстеразы. Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостиг­мин незначительно замедляет метаболизм миваку­рия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостиг­мин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок.

ТАБЛИЦА 10-1. Характеристика холинорецепторов

	Н-холинорецепторы	М-холинорецепторы
Локализация	Вегетативные ганглии Симпатические ганглии Парасимпатические ганглии Скелетные мышцы	Железы Слезные Слюнные Желудочные Гладкие мышцы Бронхи ЖКТ Мочевой пузырь Кровеносные сосуды Сердце Синоатриальный узел Атриовентрикулярный узел
Агонисты	Ацетилхолин Никотин	Ацетилхолин Мускарин
Антагонисты	Недеполяризующие миорелаксанты	М-холиноблокаторы Атропин Скополамин Гликопирролат

Рис. 10-3. Молекулярная структура мускарина и никоти­на. Сравните эти алкалоиды с ацетилхолином (рис. 10-1)

Клиническая фармакология

Общие принципы

Увеличение количества ацетилхолина под действи­ем ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на м-холинорецепторы многих органов (табл. 10-2).

М-холинорецепторы в сердце. Стимуляция ре­цепторов синоатриального узла вызывает выражен­ную брадикардию, которая иногда приводит к оста­новке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации.

М-холинорецепторы бронхов. Стимуляция ре­цепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез.

Холинорецепторы ЦНС. Физостигмин прони­кает через гематоэнцефалический барьер и, стиму­лируя н- и м-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ.

М-холинорецепторы в ЖКТ. Стимуляция ре­цепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиле­ние моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошно­ты, рвоты и недержания кала.

Предварительное или одновременное введение м-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией м-холино-рецепторов (см. гл. 11).

Длительность действия ингибиторов ацетилхо­линэстеразы приблизительно одинакова. Элими­нация обусловлена как метаболизмом в печени

ТАБЛИЦА 10-2. Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов

Системы органов	Побочные эффекты
Система кровообращения	Брадикардия, аритмии
Система дыхания	Бронхоспазм, усиление секреции бронхиаль­ных желез
Головной мозг	Диффузное возбуждение1
ЖКТ	Спазм кишечника, усилен­ное слюноотделение
Система мочевыделения	Повышенный тонус моче­вого пузыря
Глаз	Сужение зрачка
1 Только при использовании физостигмина.

(25-50 %), так и почечной экскрецией (50-75 %). Таким образом, если наличие печеночной или почеч­ной недостаточности пролонгирует действие не­деполяризующего миорелаксанта, то аналогично увеличивается продолжительность действия инги­битора ацетилхолинэстеразы.

Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэс­теразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной ре­акции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне за­висимости от дозы не позволяет быстро восстано­вить нервно-мышечную проводимость, если мио-релаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановле­ние нервно-мышечной проводимости (см. выше).

Чтобы предсказать время, необходимое для полного устранения недеполяризующего блока, нужно знать следующее:

• какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе;

• эффект какого из недеполяризующих миоре­лаксантов предстоит устранить;

• глубину нервно-мышечного блока.

Например, эдрофоний действует быстрее, чем нео-стигмин; высокие дозы неостигмина восстанавли­вают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие; эффект от действия миорелаксантов сред­ней продолжительности действия устраняется бы­стрее эффекта миорелаксантов длительного дей­ствия; поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мы­шечный блок, когда при одиночном стимуле мы­шечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняют­ся меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэс­теразы и быстрее, чем при использовании миоре­лаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть ут­рачены при тяжелой дисфункции печени или по­чек (например, использование векурония при пе­ченочной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного дей­ствия спонтанное восстановление нервно-мышеч­ной проводимости до уровня, позволяющего при­менить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохране­ния остаточной миорелаксации в палате пробуж­дения.

Хотя скорость восстановления нервно-мышеч­ной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхо-линэстеразы, тем не менее большинство специалис­тов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы). Ингибиторы аце-тилхолинэстеразы обязательно назначают боль­ным, которым вводили недеполяризующие миорелак­санты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеопера­ционном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты.

Мониторинг нервно-мышечной передачи пу­тем стимуляции периферического нерва и регист­рации вызванного мышечного ответа обсуждается в гл. 6 и 9. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаничес-кая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > оди­ночный стимул. Так как стимуляция периферичес­кого нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтерна­тивные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем. Следовательно, восстановление нервно-мы­шечной проводимости можно считать полноцен­ным при устойчивом тетаническом сокращении

в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удер­жании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюда­ется, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ.

Отдельные ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Неостигмин Структура

Неостигмин состоит из карбаматной части и чет­вертичной аммониевой группы (рис. 10-4). Карба-матная часть обеспечивает связь с ацетилхолинэс-теразой, а четвертичная аммониевая группа делает молекулу нерастворимой в жирах, поэтому нео-стигмин не проникает через гематоэнцефаличес-кий барьер.

Дозировка и форма выпуска

Максимальная рекомендованная доза составляет 0,08 мг/кг (не более 5 мг у взрослых), но и меньшие дозы часто позволяют добиться желательного эф­фекта (табл. 10-3). Форма выпуска — раствор (во флаконах по 10 мл), 1 мл которого может содер­жать 1 мг (наиболее распространенная концентра­ция), 0,5 мг и 0,25 мг препарата.

Применение

Неостигмин в дозе 0,04 мг/кг начинает действо­вать через 5-10 мин (у детей и пожилых быстрее), продолжительность действия составляет более 1 ч (у пожилых дольше). У детей и пожилых пациен­тов чувствительность к неостигмину повышена, что позволяет применять меньшие дозы препарата по сравнению со стандартными (в пересчете на массу тела). Возникновение побочных эффектов, обусловленных стимуляцией м-холинорецепто-ров, предотвращают предварительным или одно­временным введением м-холиноблокатора. Ис­пользуют Гликопирролат (0,2 мг на 1 мг неостигмина) или атропин (0,4 мг на 1 мг неостиг-мина). Гликопирролат начинает действовать одно­временно с неостигмином и не вызывает столь вы­раженной тахикардии, как атропин. Неостигмин, кроме того, применяют для лечения миастении (mуаsthenia gravis), атонии мочевого пузыря и па­ралитического илеуса.

Рис. 10-4. Молекулярная структура неостигмина, пиридостигмина, эдрофония и физостигмина

ТАБЛИЦА 10-3. Выбор и доза ингибитора ацетилхолинэстеразы определяет выбор и дозу м-холиноблокатора

Ингибитор ацетилхолин­эстеразы	Стандартная доза ингибитора ацетилхолин­эстеразы	Рекомендованный м-холиноблокатор	Доза м-холино­блокатора (на 1 мг ингибитора ацетилхолинэстеразы)	Стоимость устранения нервно-мышечного блока
Неостигмин Пиридостигмин Эдрофоний Физостигмин	0,04-0,08 мг/кг 0,1-0,4 мг/кг 0,5-1 мг/кг 0,01-0,03 мг/кг	Гликопирролат Гликопирролат Атропин Необходимость возникает редко	0,2мг 0,05 мг 0,014мг НП	H H С НП

Примечание. Стоимость рассчитывается на основе средних оптовых цен: H — низкая, С — средняя, НП — не применяется.

Пиридостигмин

Структура

У пиридостигмина отсутствует четвертичная аммо­ниевая группа, в остальном его структура полнос­тью аналогична таковой неостигмина. Подобно нео-стигмину Пиридостигмин ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой и не растворяется в жирах.

Дозировка и форма выпуска

Пиридостигмин в 5 раз слабее неостигмина, его максимальная доза составляет 0,4 мг/кг (20 мг у взрослых). Форма выпуска — раствор, 1 мл кото­рого содержит 5 мг препарата,

Применение

Пиридостигмин действует медленнее (начало дей­ствия развивается через 10-15 мин) и дольше (> 2 ч), чем неостигмин. Для предупреждения та­хикардии вводят м-холиноблокаторы. Предпочти­тельно использовать Гликопирролат (0,05 мг на 1 мг пиридостигмина), потому что он начинает действовать медленнее, чем атропин (0,1 мг на 1 мг пиридостигмина).

Эдрофоний

Структура

У эдрофония нет карбаматной группы, поэтому он связывается с ацетилхолинэстеразой нековалент-но. Четвертичная аммониевая группа препятству­ет растворению в жирах.

Дозировка и форма выпуска

Эдрофоний более чем в 10 раз слабее неостигмина. Рекомендованная доза — 0,5-1 мг/кг. Форма вы­пуска — раствор, 1 мл которого содержит 10 мг препарата. Существует также комбинированный препарат "Энлон-плюс", в 1 мл которого находится 10 мг эдрофония и 0,14 мг атропина.

Применение

Эдрофоний — препарат наиболее быстрого (эф­фект развивается через 1-2 мин) и короткого действия из всех ингибиторов ацетилхолинэсте­разы. Не следует использовать данный препарат в низких дозах, потому что в этом случае миоре­лаксанты длительного действия могут оказывать свое влияние уже после завершения эффектов эдрофония. Возраст не влияет на чувствитель­ность к эдрофонию, что отличает его от неостиг­мина. Эдрофоний менее эффективен, чем неостигмин, в устранении глубокого нервно-мы­шечного блока. В равноэффективных дозах эдро-фоний слабее стимулирует м-холинорецепторы, чем неостигмин и Пиридостигмин, что позволяет вводить половинную дозу м-холиноблокатора. Эд­рофоний начинает действовать одновременно с атропином (при одномоментном введении). На 1 мг эдрофония вводят 0,014 мг атропина. Мож­но использовать и Гликопирролат (0,007 мг на 1 мг эдрофония), но его следует вводить за не­сколько минут до эдрофония во избежание бра-дикардии.

Физостигмин

Структура

Физостигмин — это третичный амин. В его состав входит карбаматная группа, а четвертичная аммоние­вая группа отсутствует. Следовательно, физостигмин жирорастворим и (единственный из применяемых в клинике ингибиторов ацетилхолинэстеразы) может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Дозировка и форма выпуска

Доза физостигмина составляет 0,01-0,03 мг/кг. Форма выпуска — раствор, 1 мл которого содержит 1 мг препарата.

Применение

Жирорастворимость и способность физостигмина проникать в ЦНС ограничивают применение пре­парата для устранения эффекта недеполяризующих миорелаксантов. По той же причине физостигмин эффективно устраняет центральный антихоли-нергический синдром при передозировке атропина и скополамина (гл. 11). Помимо этого, физостигмин в ряде случаев устраняет депрессию ЦНС или, на­оборот, делирий, обусловленные применением бен-зодиазепинов и ингаляционных анестетиков. Сооб­щалось, что физостигмин способен ликвидировать вызванную морфином депрессию дыхания, вероят­но, вследствие того, что морфин угнетает высвобож­дение ацетилхолина в головном мозге. Эти эффекты физостигмина носят кратковременный характер и могут потребовать повторного введения препарата. При использовании физостигмина в рекомендован­ных дозах брадикардия возникает редко, но тем не менее следует держать наготове атропин или глико-пирролат. Гликопирролат не проникает через гемато­энцефалический барьер и, следовательно, не спосо­бен устранить центральные эффекты физостигмина (гл. 11). К прочим побочным эффектам, обуслов­ленным стимуляцией м-холинорецепторов, отно­сятся избыточное слюноотделение, рвота и судороги. В отличие от остальных ингибиторов ацетилхоли­нэстеразы физостигмин почти полностью расщеп­ляется эстеразами плазмы, в то время как почечная экскреция не играет заметной роли в элиминации.

Случай из практики: дыхательная недостаточность в палате пробуждения

Женщина, 66 лет, с массой тела 85 кг поступила в палату пробуждения после холецистэктомии.

Во время анестезии применяли изофлюран и пан-куроний. По завершении операции анестезиолог ввел 6 мг морфина сульфата для предотвращения послеоперационной боли, а также 3 мг неостигми-на с 0,6 мг гликопирролата для устранения оста­точной миорелаксации. Доза ингибитора ацетил­холинэстеразы была выбрана эмпирически, на основе клинических наблюдений. Хотя в момент поступления в палату пробуждения дыхание у больной было адекватным, постепенно дыха­тельный объем стал прогрессивно снижаться. При анализе газов артериальной крови (FiO₂ 40 %) по­лучены следующие данные: PaCO₂ 62 мм рт. ст., PaO₂ 110 мм рт. ст., рН 7,26.

Какие из примененных лекарственных средств могли вызвать гиповентиляцию?

Изофлюран, морфина сульфат и панкуроний — все эти препараты угнетают реакцию вентиляции на гиперкапнию.

Почему дыхательная недостаточность возникла только в палате пробуждения?

Это могло произойти из-за отсроченного действия морфина сульфата, отсутствия сенсорной стиму­ляции в палате пробуждения, усталости дыха­тельной мускулатуры, а также при невозможнос­ти глубокого вдоха вследствие боли в области операционной раны.

Могла ли у больной сохраняться остаточная миорелаксация?

Если перед назначением неостигмина не проводи­ли стимуляцию периферического нерва или недо­статочно внимательно оценивали восстановление нервно-мышечной проводимости уже после введе­ния препарата, то риск остаточной миорелаксации достаточно высок. Предположим, что при тетани-ческой стимуляции с частотой 100 Гц не получено мышечного ответа или же он чрезвычайно слаб. В этом случае даже максимальная доза неостигми­на (5 мг) не приведет к восстановлению нерв­но-мышечной проводимости. Чувствительность к миорелаксантам средней продолжительности действия и длительного действия чрезвычайно ва­рьируется, поэтому при их использовании обяза­тельно проводят мониторинг нервно-мышечной проводимости с помощью стимуляции перифери­ческого нерва. Даже если нервно-мышечная прово­димость частично восстановилась, гиповентиля-ция может потенцировать миорелаксацию. К прочим факторам (помимо респираторного аци­доза), которые препятствуют устранению эффекта недеполяризующих миорелаксантов, относят: глу­бокий нервно-мышечный блок, электролитные рас­стройства (гипомагниемия, гипокалиемия и гипо-кальциемия), гипотермию (температура < 32 ⁰C), некоторые лекарственные средства (см. табл. 9-4), метаболический алкалоз (вследствие сопутствую­щей гипокалиемии и гипокальциемии) и ряд со­путствующих заболеваний (см. табл. 9-7).

Как проверить степень устранения нервно-мышечного блока?

Тетаническая стимуляция — чувствительный ме­тод оценки нервно-мышечной проводимости, но он вызывает дискомфорт у бодрствующего больного. Такой больной легче перенесет стимуляцию в ре­жиме двойной вспышки благодаря ее кратковре­менности. Многие клинические тесты нервно-мы­шечной проводимости, такие как определение жизненной емкости легких и дыхательного объема, имеют низкую чувствительность: они могут быть успешно выполнены, даже если блокировано 70-80 % н-холинорецепторов скелетных мышц. Кроме того, 70 % рецепторов могут оставаться блокиро­ванными при нормальном мышечном ответе на стимуляцию в TOF-режиме. Однако если больной способен удерживать приподнятую голову в тече­ние 5 с, то блокировано менее 33 % рецепторов.

Какое лечение следует назначить?

Во избежание респираторного ацидоза проводят вспомогательную вентиляцию. Даже если экскур­сии диафрагмы кажутся адекватными, остаточная миорелаксация может вызвать нарушение прохо­димости дыхательных путей. Необходимо ввести дополнительную дозу неостигмина (вместе с м-хо-линоблокатором). Общая доза при этом должна составить 5 мг. Если эти меры не приведут к успеху, то следует перевести больную на ИВЛ через эндотрахеальную трубку. ИВЛ выполняют до тех пор, пока полностью не восстановится нервно-мы­шечная проводимость.

Избранная литература

Bevan D. R., Donati F., Kofman A. F. Reversal of neuromuscular blockade. Anesthesiology, 1992; 77: 785. В этой статье представлены совре­менные методы оценки нервно-мышечной проводимости, фармакология ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также клинические состояния, которые влияют на устранение нервно-мышечного блока.

Connely R. Muscle relaxant antagonists. Chapter 13. In: Muscle Relaxants: Basic and Clinical Aspects. Katz R. L. (ed.). Grune & Stratton, 1985. Глава содержит ответы на многие вопросы, касаю­щиеся устранения действия недеполяризую­щих миорелаксантов.

Pappano A. J., Watanabe A. M. Cholinoreceptor-activating & cholinesterase-inhibiting drugs. Chapter 7. In: Basic & Clinical Pharmacology, 5th ed. Katzung B. G. (ed.) Appleton & Lange, 1994.

Stocking R. K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. Lippincott, 1991. Со­временный взгляд на ингибиторы ацетилхо­линэстеразы.

Taylor P. Anticholinesterase agents. Chapter 7., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds). Pergamon, 1990. Хороший источник информации, позволяю­щий разобраться во взаимоотношении между структурой и активностью ингибиторов аце­тилхолинэстеразы, а также в их клиническом применении.