2.Механизмы протеинурии и их патофизиологические последствия.

Здоровый человек выд 150 -200 мг белка (60% - сывор белки, в осн альбумины, 40% - гликопротеин Tamm-Horsfall, секретируемый клетками восходящей части петли Генле), в небольш кол-ве IgA.

Появление белка свыше установленной нормы – протеинурия(П).

4 основных мех-ма П. 1.изменение прониц-ти гломерул, способствующее повышенной фильтрации сывороточных белков, особенно альбумина. 2.Нарушение реабсорбции белков в канальцах.

3.Фильт-ция белков с измененной стуктурой или низкомол белков (их кол-во превышает реабсорбц спос-ти канальцев). 4.Повыш-е секр-ии уроэпител мукопротеинов и секреторных IgA. П, возникшая из-за поврежд гломерулярного фильтра – гломерулярная П. 2 фак-ра увелич проницаемости гломерул: 1.Повреж-е фильтрац барьера патологич процессом (гломерулонефрит), ведущ к изм-нию градиента трансмембр давления и/или потере полианионного барьера. 2.Гемодинамич ф-р (увелич-е гломерулярного капиллярного давления или фильтрационной фракции) а П из-за увелич-я диффузионных сил без увелич-я проницаемости. (нерезкая П при застойной серд-сос недос-ти или тяжелой артер гипертензии). гломерулярная П - высокое сод-е белка в моче (>4-5г в сутки), а при нефротич синдроме – до 50г/сут. Из белков преобладают альбумины (60%), при тяж гломерулонефритах (пролиф) также выделяется значит кол-во глобулинов. Тубулоинтерстициальн патологии дают канальцевую П - при различных формах поражения интерстиция почек ( син-м Фанкони, обструкции мочевых путей, радиационном нефрите). В моче определяются альбумины, низкомол белки, ферменты (лизоцим). Общее кол-во белка при канальцевой П не превыш1-2г/сут. При восп заболеваниях мочевывод путей – иногда уроэпителиальные мукопротеины и IgA при незначит П. П при моноклон.гаммапатии, миеломной болезни и др., связ с повыш аном белков в плазме, назыв П «перегрузки» (причина - снижение реабсорбционных возможностей канальцев). Альбуминурия – только при осложнениях (амилоидоз почек).

Ортостатическая П (у молодых людей) характеризуется появлением/увелич содержания белка в моче стоя и уменьш – лежа.( прогноз – благопр, нет развития почечн недос-ти) Появление белка в моче у здоровых людей м б связано с введением белковых р-ров, переливанием крови. Возм развитие кратковрем П после напряж физич нагрузки.

3.Генетические нарушения на уровне эндокринной железы и их патофизиологические последствия

Низкомолек гормоны - мутации генов фер-тов их биосинтеза, белк-пептид гормоны – мутации генов самих гормонов, их предшеств-ков или транскрипционных фак-ров, регул-щих экспрессию данных генов.

Мутации генов белк-пепт гормонов: инакт мутации (ИнМ) генов белк-пептид гормонов и мутации, ведущ к дисф-ции связ-ых с ними сигнальных каскадов. Иногда встреч-ся эволюц закрепленные генетич варианты с-рной и промоторной областей гена, в к-рых дефекты с-ры белк продукта компенс-ся более актив работой промоторной области. Пример: один из полиморфн вариантов гена b-субъед-цы лютеинизир гормона (ЛГ) - аллель V-ЛГb - имеет две точечные мутацииа конформац изм-я b-субъед-цы, приводящ к существ сниж-ю полупериода жизни гормона в кровотоке. Патологич изм-ий репродукт системы нет, т к быстрое разруш-е гормона в кровотоке компенс-ся увелич скоростью синтеза b-субъед-цы (увелич актив-ть промотора аллеля за счет наличия в нем 8 точечных мутаций). ИнМ белк-пепт гормонов. Примеры - мутации в генах a- и b-субъед-ц гликопротеидных гормонов гипофиза. Инакт-ция гормон ф-ции выявл-ся только в гомозиготн состоянии. Соматич ИнМ a-субъед-цы (замена 1 аминокислот остатка а изм-е третич с-ры, более сильное гликозил-е и склонность к гомодимеризации а мутант белок не может ассоц-ся с b-субъед-цей) - в злокач клетках гипофиза человека.

Зародыш ИнМ a-субъед-цы летальны (нет актив форм не только гонадотропинов, но и ТТГ а существ дефекты развития мозга из-за отсутствия тиреоидных гормонов). Наслед ИнМ b-субъед-цы ЛГ амутант субъед-ца объед-ся с норм a-субъед-цейа образ-ся биологич неактив гормон (не может связ-ся с рец-ром). У муж (гомозиготн) - отставание в половом развитии и сниж размеры полов органов, но не наруш полов дифф-ка (выработку андрогенов семенниками в эмбриогенезе стим-т в осн хорионич гонадотропин, а не ЛГ).

ИнМ b-субъед-цы ФСГ - делеция а сдвиг рамки считывания и изм-е аминокислот послед-ти, возник-е раннего стоп-кодонаа b-субъед-ца укороченная а не может связ-ся с a-субъед-цей с образ-ем актив гормона.

Еще одна ИнМ b-субъед-цы ФСГ ведет к потере цистеинового остатка, необх для внутримолек дисульфидного мостика и образ-я нативной с-ры молекулыа аном белок разруш-ся в синтез-щей его клетке и не поступает в кровоток. ИнМ b-субъед-цы ФСГ у жен – наруш полов цикла и ранняя менопауза, у муж - наруш сперматогенеза. Мутации генов фер-тов биосинтеза низкомолек гормонов. Пример - врожд ИнМ гена CYP21B, кодир 21-гидроксилазу стероидов, наслед аутос рецесс а частич или полный блок биосинтеза активн глюкокортикоидова повыш секреция АКТГ гипофизома стим-ция прод-ции надпочечниковых андрогенов и гиперплазия железыа адреногенитальный синдром (врожден гиперплазия надпочечников).

При жен фенотипе (XX) – ложный жен гермафордитизм (рождение ребенка жен пола с муж гениталиями). При XY - ускор половое созр-е при малых размерах яичек (индукторы полов созр-я - надпочечн андрогены - также по мех-му отриц обрат связи выз-т торм-е секреции ЛГ гипофизом а малые размеры семенников).

Введ-е глюкокортикоидов при берем-ти позв-т изб-ть дефектов полов дифф-ки. Затем такие больные нужд-ся в пост заместит гормон терапии.