Анемии

гемоглобина в эритроцитах (Mean Corpuscular Hemoglobin – МСН).

Цветовой показатель отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином. Его рассчитывают, умножив концентрацию гемоглобина (г/ л) на 3 и разделив на первые две цифры числа эритроцитов.

Внорме величина цветового показателя колеблется от 0,8 до 1,1.

Взависимости от насыщения эритроцитов гемоглобином все анемии можно разделить:

1. на нормохромные (цветовой показатель от 0,8 до 1,1 либо МСН от

30 до 36 г/дл); 2. гипохромные (цветовой показатель менее 0,8 либо МСН ниже 30 г/

дл);

3. гиперхромные (цветовой показатель выше 1,1 либо МСН превышает

36 г/дл).

Взависимости от величины среднего объема эритроцитов, все анемии можно разделить:

1.на нормоцитарные (средний объем эритроцитов от 80 до 100 мкм3);

2.микроцитарные (средний объем эритроцитов менее 80 мкм3);

3.макроцитарные (средний объем эритроцитов более 100 мкм3).

Железодефицитная анемия

Сущность железодефицитной анемии (ЖДА) состоит в недостатке железа в организме (истощение его запасов в органах-депо), вследствие чего нарушается синтез гемоглобина, и каждый эритроцит содержит меньшее, чем в норме, количество гемоглобина. ЖДА регистрируют чаще остальных форм анемий, что можно объяснить множеством обстоятельств, приводящих к дефициту железа в организме.

Этиология

Существует несколько основных причин дефицита железа. 1. Скрытые (оккультные) кровотечения:

•желудочно-кишечные (язвенная болезнь, геморрой, рак, диафрагмальная грыжа, НЯК, полипоз желудка и кишечника);

•маточные (дисфункция яичников, фибромиома матки, рак шейки

матки, эндометриоз и др.);

•легочные (рак, бронхоэктазы, изолированный легочный гемосидероз).

2. Недостаточное потребление железа с пищей.

3. Повышенный расход железа:

•беременность, лактация;

•период роста и полового созревания;

•хронические инфекционные заболевания, опухоли.

4.Нарушение всасывания железа:

• резекция желудка;

• энтерит;

• спру.

5.Нарушение транспорта железа (дефицит белка плазмы крови трансферрина).

Из перечисленных причин следует, что ЖДА чаще развивается у женщин в результате обильных маточных кровотечений и повторных беременностей, а также у подростков.

Патогенез

Важнейшая функция железа в организме – его участие в синтезе гема, служащего составной частью гемоглобина. При дефиците железа прежде всего возникает нарушение синтеза гемоглобина, что приводит к развитию ЖДА. Недостаточное образование гемоглобина служит причиной гипоксии тканей и развития циркуляторно-гипоксического синдрома. Дефицит железа также способствует нарушению синтеза тканевых ферментов, что приводит к изменению тканевого метаболизма, при этом происходит поражение быстро обновляющихся эпителиальных тканей – слизистой оболочки ЖКТ, кожи и ее дериватов. Патогенез ЖДА представлен на рис. 5–2.

Рис. 5–2. Патогенез железодефицитной анемии

В организме здорового взрослого человека общее количество железа составляет 3–4 г, при этом у женщин оно несколько меньше, чем у мужчин, что связано с ежемесячными потерями крови во время менструаций. При нормальном питании с пищей поступает 10–20 мг железа в сутки, но только 10% всасывается в двенадцатиперстной кишке и в верхних отделах тонкой кишки. Примерно такое же количество железа ежедневно образуется вследствие физиологического гемолиза эритроцитов.

Наибольшее количество железа содержится в чечевице, желтке куриного яйца и мясных продуктах (говядина).

Клиническая картина

Клиническая картина болезни, как это вытекает из схемы патогенеза, складывается из следующих синдромов:

1.циркуляторно-гипоксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного голодания тканей);

2.поражения эпителиальных тканей (гастроэнтерологические расстройства, трофические нарушения кожи и ее дериватов);

3.гематологического (анемия гипохромного типа и признаки дефицита железа).

Кроме этих синдромов, клиническую картину также определяет заболевание, на основе которого развилась ЖДА (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки с повторными кровотечениями, мено- и метроррагии, какие-либо хронические инфекционные поражения и др.).

Имеет значение и стадия течения анемии:

1.скрытый дефицит железа, манифестирующий снижением концентрации сывороточного железа при отсутствии уменьшения содержания гемоглобина;

2.тканевый сидеропенический синдром (манифестирует гастроэнтерологическими расстройствами, трофическими изменениями кожи и ее дериватов);

3.анемия (снижение концентрации гемоглобина).

На первом этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии можно обнаружить жалобы на слабость, шум в ушах, сердцебиение, одышку при физической нагрузке и ноющие боли в области сердца (признаки циркуляторно-гипоксического синдрома). Очень своеобразны гастроэнтерологические расстройства, представленные извращением вкуса и обоняния, снижением и извращением аппетита (желание есть мел, сухие макароны, зубной порошок), затруднением при глотании и неопределенными болевыми ощущениями в эпигастральной области. Нередко больные отмечают повышение температуры до субфебрильных цифр.

При умеренно выраженной анемии и дефиците железа все указанные жалобы могут быть выражены незначительно или отсутствовать. В анамнезе у таких больных есть указания на случайно обнаруженное снижение концентрации гемоглобина (например, во время профилактического осмотра). Пациенты могут предъявлять разнообразные жалобы, а также сообщать те или иные сведения о фоновом заболевании (состоянии), обусловившем возникновение дефицита железа и последующей анемии.

На втором этапе диагностического поиска следует активно искать симптомы поражения эпителиальной ткани и трофических расстройств кожи и ее дериватов (волос, ногтей). Так, можно обнаружить сглаженность сосочков языка, сухость и шелушение кожного покрова, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос. Циркуляторно-гипоксический синдром манифестирует тахикардией, систолическим шумом над верхушкой сердца

и на крупных сосудах (тоны сердца не изменены). На яремных венах можно выслушать шум «волчка». Кожный покров и слизистые оболочки обычно бледные; размеры селезенки, как правило, соответствуют норме. Ее умеренное увеличение обычно отмечают у тех больных, которым проводили многочисленные гемотрансфузии.

На третьем этапе диагностического поиска проводят исследования,

результаты которых подтверждают не только существование и выраженность анемии, но и ее патогенетический вариант (обусловленность дефицитом железа).

При исследовании периферической крови обнаруживают снижение концентрации гемоглобина, микроцитоз (увеличение количества эритроцитов малого диаметра) и гипохромию эритроцитов, снижение цветового показателя и среднего содержания гемоглобина в эритроците (массовое и процентное). Содержание ретикулоцитов в норме или повышено. Изменяются показатели обмена железа: уменьшается содержание свободного железа в сыворотке крови и насыщение трансферрина железом; повышается общая железосвязывающая способность сыворотки и концентрация общего трансферрина. Это связано с тем, что в организме снижено содержание железа. Для определения его резервов железа в организме применяют десфераловую пробу. В норме взрослый человек после введения дефероксамина в дозе 500 мг теряет 0,6– 1,3 мг железа с мочой. При ЖДА содержание железа в моче после введения препарата значительно ниже (0,2–0,4 мг), что указывает на уменьшение запасов железа в организме. Дефероксамин – продукт метаболизма актиномицетов, способный связывать железо. Известное представление об уменьшении запасов железа в организме можно получить, изучая всасывание радиоактивного железа. При ЖДА оно повышается.

В костном мозге при ЖДА отмечают уменьшение количества сидеробластов – эритрокариоцитов, содержащих железо (как известно, в норме 20–40% эритрокариоцитов костного мозга содержат единичные гранулы железа). В ряде случаев гранулы обнаружить не удается.

При обследовании ЖКТ достаточно часто обнаруживают снижение желудочной секреции (базальной и стимулированной), а также атрофические изменения слизистой оболочки пищевода и желудка.

При выраженном циркуляторно-гипоксическом синдроме можно обнаружить признаки поражения миокарда (миокардиодистрофия вследствие анемии) в виде умеренного расширения сердца (определяют при рентгенологическом исследовании) и изменений конечной части ЭКГ (снижение амплитуды или отрицательный зубец Т, преимущественно в

грудных отведениях).

Диагностика

Выделяют два этапа диагностики ЖДА:

1.сбор доказательств дефицита железа в организме, послужившего причиной анемии;

2.установление причин развития железодефицитного состояния.

Критерии дефицита железа и анемии:

1.концентрация гемоглобина ниже 120 г/л у мужчин и ниже 116 г/л у женщин;

2.снижение цветового показателя ниже 0,8;

3.снижение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (менее

24 пг);

4.снижение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (ниже

30%);

5.увеличение количества микроцитов (эритроцитов диаметром менее 6 мкм) более 20%;

6.снижение концентрации сывороточного железа менее 11,6 мкмоль/л;

7.повышение содержания свободного (более 35,8 мкмоль/л) и общего трансферрина (общей железосвязывающей способности сыворотки) более 71,6 мкмоль/л;

8.снижение насыщения трансферрина железом (менее 25%);

9.усиление всасывания радиоактивного железа;

10.положительная проба с дефероксамином (уменьшение содержания железа в моче после введения дефероксамина).

Для установления причины железодефицитного состояния прежде всего необходимо найти источник кровотечения. Для этого, наряду с тщательным клиническим обследованием, требуется проведение эндоскопических (эзофагогастродуоденоскопия, ректоромано- и колоноскопия, бронхоскопия) и других исследований. Женщин обязательно должен осмотреть гинеколог.

Обнаружить скрытые (оккультные) кровотечения очень трудно. Если не удалось установить их источник, то применяют пробу с введением больному его собственных эритроцитов, предварительно меченных 51Сr, а в дальнейшем определяют радиоактивность кала. Ее повышение

свидетельствует об источнике кровотечения в ЖКТ.

При хронических инфекционных заболеваниях большое значение имеет определение концентрации свободного трансферрина в крови (латентная железосвязывающая способность сыворотки), которая, в отличие от постгеморрагических анемий, остается нормальной.

Дифференциальная диагностика

ЖДА следует дифференцировать от сидероахрестической анемии и талассемии (один из видов наследственной гемолитической анемии). При сидероахрестической анемии вследствие генетического или приобретенного нарушения обмена порфиринов железо не поступает в эритроидные клетки. В результате этого развивается анемия с резким снижением цветового показателя при повышенном содержании железа в крови. В костном мозге – раздражение красного ростка и повышенное содержание эритроидных клеток с включением железа. Лечение его препаратами при сидероахрестической анемии безуспешно.

При талассемии (более подробно см. «Гемолитические анемии») отмечают умеренное снижение содержания гемоглобина при значительном уменьшении цветового показателя. Концентрация сывороточного железа повышена. Характерно обнаружение мишеневидных эритроцитов. Одновременно отмечают все признаки гемолитического синдрома.

Формулировка развернутого клинического диагноза ЖДА должна включать следующие компоненты:

1.определение характера анемии (в данном случае – железодефицитная);

2.указание этиологии заболевания;

3.определение стадии процесса (ремиссия или рецидив, который может характеризоваться скрытым дефицитом железа).

Лечение

Воздействуют на этиологические факторы (удаление источника кровотечения, борьба с инфекционным поражением, противоопухолевое лечение, профилактика врожденного дефицита железа) и проводят патогенетическую терапию (ликвидация дефицита железа, борьба с

серьезными расстройствами гемодинамики).

Рацион больных ЖДА должен включать продукты, богатые железом, но следует учитывать не только содержание железа в них, но и степень всасывания микроэлемента. Наибольшее количество железа содержат мясные продукты (говядина, телятина). Содержащееся в них гемовое железо всасывается на 25–30%. Всасывание железа из рыбы ниже (до 10%), из растительных продуктов – всего 3–5%. Таким образом, ликвидацию дефицита железа осуществляют с помощью приема внутрь или парентерального введения препаратов железа. Необходимо, чтобы суточная доза двухвалентного железа (только оно подвергается всасыванию) составляла 100–300 мг. В связи с этим при выборе препарата железа и определении его суточной дозы необходимо ориентироваться не только на общее содержание в нем железа, но и на концентрацию двухвалентного железа. Естественно, что предпочтительнее назначать средства с высоким содержанием последнего. Это связано с удобством их приема больными (1– 2 раза в сутки). Входящие в состав многих лекарственных форм аскорбиновая и янтарная кислота, фруктоза и цистеин усиливают всасывание железа. Для улучшения последнего препараты железа следует принимать до приема пищи.

Основной принцип лечения препаратами железа – их длительное применение в достаточных дозах. Только в этом случае можно получить стойкий результат. Довольно давно применяют препарат железа сульфат в сочетании с аскорбиновой кислотой (по 15–20 драже в сутки). В настоящее время существуют препараты железа, содержащие двухвалентное железо в существенно большей концентрации, что позволяет обойтись приемом препарата 1–2 раза в день. Сорбифер дурулес* принимают по 1–2 таблетки в день, железа сульфат – по две таблетки в день. Представляет интерес новый препарат железа сульфат + фолиевая кислота + цианокобаламин, содержащий кроме сульфата железа аскорбиновую кислоту в дозе 100 мг, цианокобаламин в дозе 10 мкг и фолиевую кислоту в дозе 5 мг. Препарат можно принимать по 1–2 таблетки в сутки. Железа сульфат + серин – назначают по одной капсуле 2–3 раза в день или в виде сиропа (по одной чайной ложке на 12 кг массы тела). Сироп нельзя назначать больным сахарным диабетом, так как он содержит много сахара. В лекарственном средстве поливитамины + минералы железо содержится в микродиализных капсулах, что обеспечивает постоянство скорости его высвобождения (плазменной концентрации препарата) в течение суток. Для парентерального введения используют железа гидроксид полиизомальтозат и фербитол*. Железа гидроксид полиизомальтозат для внутримышечного

введения выпускают в ампулах по 2 мл, содержащих 100 мг железа (соединение окиси трехвалентного железа с полиизомальтозой), а для внутривенного введения – в ампулах по 5 мл коллоидного раствора, в котором железо связано с натриево-сахаратным комплексом. Новый препарат для внутримышечного введения – железа гидроксид полимальтозат, для внутривенного введения – железа гидроксид сахарозный комплекс.

При назначении препаратов железа в достаточной дозе на 7–10-й день после начала лечения отмечают увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови (ретикулоцитарный криз). Прирост концентрации гемоглобина начинается через 3–4 нед после его начала, но в ряде случаев это может произойти на 6–8-й нед. Лечение следует проводить не менее 3 мес. После достижения ремиссии больным с продолжающимися кровотечениями (например, при меноррагиях) следует рекомендовать поддерживающее лечение тем же препаратом (ежемесячно по 7–10 дней).

Ряду пациентов назначают парентеральное введение препаратов железа.

Основные показания:

1.тошнота, рвота (непереносимость препаратов железа при приеме внутрь, что не позволяет продолжать дальнейшее лечение);

2.нарушение всасывания при патологических изменениях кишечника (энтериты, резекция тонкой кишки, синдром недостаточного всасывания);

3.нежелательность приема внутрь препаратов железа больными с заболеваниями ЖКТ (обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, БК, НЯК);

4.необходимость более быстрого насыщения организма железом (особенно в ситуациях, когда планируют оперативное вмешательство).

При аллергических реакциях на парентеральное введение препаратов железа и непереносимости их приема внутрь следует проводить трансфузии эритроцитной массы. Переливание крови способствует быстрому увеличению содержания гемоглобина, но его утилизация при этом значительно ограничена. Кроме того, существует опасность заражения больных инфекционным мононуклеозом, сывороточным гепатитом и др. В связи с этим гемотрансфузии проводят лишь по жизненным показаниям (при подготовке к оперативному вмешательству, выраженных гемодинамических нарушениях, связанных с анемией). В последнем случае следует стремиться не к нормализации концентрации гемоглобина путем

гемотрансфузий, а к улучшению общего состояния больного.

Прогноз

Ликвидация причины потери крови, а также систематический прием препаратов железа приводят к полному выздоровлению. У женщин с обильными маточными кровотечениями необходим систематический контроль содержания гемоглобина (как правило, их ставят на диспансерный учет).

Профилактика

Лица, подверженные опасности развития дефицита железа (недоношенные дети, дети от многоплодной беременности, девушки в период полового созревания при быстром росте, женщины с обильными менструациями, беременные), должны употреблять продукты с достаточным содержанием железа (прежде всего, говядину). Им рекомендовано периодическое исследование крови для определения скрытого дефицита железа и анемии.

Сидероахрестическая анемия

Сидероахрестическая анемия (САА) – железонасыщенная или сидеробластная анемия, при которой эритроциты содержат мало железа (гипохромны) вследствие его неиспользования костным мозгом для синтеза гемоглобина.

Этиология и патогенез

В основе развития сидероахрестических анемий лежит нарушение синтеза гема. Железо и белок, необходимые для синтеза гемоглобина, есть, но отсутствует достаточное количество протопорфирина. Вследствие этого не происходит синтез гема – основного компонента молекулы гемоглобина. Гем – соединение порфириновых колец (протопорфирина) с атомом железа. Соединяясь с глобином, он образует молекулу гемоглобина.

При САА уменьшается образование порфиринов и возникает избыток железа. Уменьшение образования первых обусловлено врожденным или приобретенным дефицитом ряда ферментов. Накопление железа в организме приводит к его отложению во внутренних органах.

Выделяют две основные наследственные формы САА: пиридоксинзависимую (дефицит пиридоксальфосфата, в связи с чем эффективно назначение пиридоксина) и пиридоксинрезистентную (регистрируют крайне редко). Существует непосредственный ферментный дефект (дефицит гемсинтетазы, обеспечивающей включение железа в молекулу гема).

Приобретенные формы чаще обнаруживают в пожилом возрасте, заболевание не носит семейного характера. САА чаще возникает при лечении туберкулостатическими препаратами, приводящем к истощению запасов пиридоксальфосфата, свинцовой интоксикации и алкоголизме. Возможно развитие идиопатических форм САА.

Клиническая картина

При наследственных формах заболевание начинается уже в раннем детстве . На первом этапе диагностического поиска обнаруживают жалобы, обусловленные циркуляторно-гипоксическим синдромом. В анамнезе – указания на бледность, слабость, увеличение печени и селезенки. Дети быстро устают, плохо учатся и имеют плохую память. Взрослые отмечают слабость и снижение толерантности к физической нагрузке, возникающее после длительного лечения основного заболевания (туберкулеза) и воздействия профессиональных вредностей (контакт со свинцом). В анамнезе есть указания на обнаружение низкой концентрации гемоглобина и неэффективное лечение препаратами железа.

На втором этапе диагностического поиска в период обострения можно обнаружить бледность кожного покрова и видимых слизистых оболочек, у части больных – умеренное увеличение печени и селезенки. В связи с этим у таких пациентов обычно предполагают хроническое заболевание печени (чаще всего – хронический гепатит).

Отложение железа во внутренних органах может привести к возникновению ряда своеобразных симптомов. Так, отложение железа в поджелудочной железе вызывает развитие сахарного диабета, в печени – цирроза печени, в сердце – сердечной недостаточности, в половых железах

– возникновение евнухоидизма.

Основным в установлении диагноза считают третий этап диагностического поиска. При лабораторном исследовании обнаруживают снижение концентрации гемоглобина в сочетании с низким цветовым показателем и нормальным или повышенным количеством ретикулоцитов. В крови определяют высокое содержание железа, а в пунктате костного мозга – повышенное количество сидеробластов (клетки костного мозга с включениями железа в виде гранул). Дефицит ферментов, участвующих в обмене порфиринов, уточняют посредством определения содержания продуктов распада последних в моче. Повышение концентрации железа в организме подтверждают с помощью пробы с дефероксамином (после введения препарата с мочой выделяется повышенное количество железа). При биопсии печени и селезенки можно обнаружить признаки гемосидероза. Общая железосвязывающая способность сыворотки у таких больных снижена.

Лечение

Назначение препаратов железа неэффективно и еще больше увеличивает содержание железа в крови, способствуя гемосидерозу органов. Проведение гемотрансфузий не рекомендовано. Назначают прием внутрь пиридоксина в дозе 50–200 мг/сут или его внутримышечное введение по 100 мг 2 раза в неделю на протяжении 2 мес. Наиболее эффективно использование кофермента пиридоксаль фосфата, так как иногда блокируется возможность трансформации пиридоксина в пиридоксальфосфат. При наследственных формах лечение пиридоксином необходимо периодически повторять.

Для уменьшения гемосидероза органов и снижения концентрации сывороточного железа, ориентируясь на его содержание и присутствие сидеробластов в костном мозге, назначают дефероксамин (внутривенно по 500–1000 мг с перерывами).

В12-дефицитная анемия

Сущность В12-дефицитной анемии (В12ДА) состоит в нарушении образования ДНК и РНК в связи с нехваткой в организме витамина В12 (цианокобаламина), что приводит к нарушению кроветворения, появлению в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговому разрушению

•неправильное питание;

•отсутствие в рационе продуктов животного происхождения;

•строгое вегетарианство.

Сходную с В12ДА гиперхромную анемию вызывает дефицит фолиевой кислоты, который возникает:

1.при ее повышенном расходе (беременность);

2.вскармливании детей козьим молоком;

3.нарушении всасывания (органические заболевания кишечника, алкоголизм);

4.приеме некоторых лекарственных препаратов (противосудорожные, противотуберкулезные средства, фенобарбитал, контрацептивы и др.).

Патогенез

Витамин B12 (цианокобаламин) не синтезируется в организме человека и поступает только с продуктами питания. Больше всего его содержится в мясе, яйцах, молоке, сыре, печени и почках. Запасы витамина B12 у взрослого человека достаточно велики, составляют 2–5 мг и преимущественно находятся в печени. Для развития дефицита цианокобаламина вследствие нарушений всасывания либо поступления витамина B12 с пищей требуется от 6 мес до 3–5 лет.

Чистый витамин B12 не способен всасываться в кишечнике. Для всасывания в подвздошной кишке цианокобаламин должен предварительно соединиться с так называемым внутренним фактором – гликопротеином (гастромукопротеин), синтезируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка.

Перенос всосавшегося витамина B12 кровью в костный мозг для участия в кроветворении осуществляется с помощью специфических транспортных белков – транскобаламинов I, II и III.

Витамин B12 состоит из двух коферментов – метилкобаламина и дезоксиаденозилкобаламина. Дефицит первого кофермента обусловливает нарушение синтеза ДНК, вследствие чего нарушается деление и созревание клеток красного ряда и происходит их избыточный рост без утраты ядра. Большие клетки, содержащие ядра, называют мегалобластами. Они не созревают до мегалоцитов (гигантские эритроциты без ядер) и легко

гемолизируются, еще находясь в костном мозге. Дефицит витамина B12 вызывает нарушение роста клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного ряда, но это не так заметно сказывается на их морфологии и количестве клеток, как нарушения эритропоэза.

При недостатке второго кофермента нарушается обмен жирных кислот, вследствие чего в организме происходит накопление токсичных продуктов – пропионовой и метилмалоновой кислоты: развивается поражение заднебоковых канатиков спинного мозга – фуникулярный миелоз (рис. 5–3).

Клиническая картина

Клиническая картина В12ДА, как это вытекает из схемы патогенеза, складывается из следующих синдромов:

1.циркуляторно-гипоксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного голодания тканей);

2.гастроэнтерологического;

3.неврологического;

4.гематологического (анемия гиперхромного типа).

Кроме этих синдромов, клиническую картину также определяет заболевание, на основе которого развилась В12ДА.

Рис. 5–3. Патогенез В12-дефицитной анемии

На первом этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии могут возникать симптомы, обусловленные циркуляторно-гипоксическим синдромом (слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, боли в области сердца, сердцебиение). В случае нерезкого кислородного голодания тканей эти жалобы могут отсутствовать. Снижение аппетита, отвращение к мясу, боли и жжение в кончике языка, чувство тяжести в эпигастральной области после приема пищи, а также чередование поноса и запора обусловлены поражением ЖКТ и, в частности, выраженной секреторной недостаточностью желудка. При поражении ЦНС больные жалуются на головную боль, неустойчивую походку, зябкость, чувство онемения в конечностях и ощущение «ползания мурашек». Выраженность этих жалоб не всегда соответствует степени анемии. В период ремиссии заболевания они могут отсутствовать. Весьма существенно, если все перечисленные жалобы предъявляет немолодой человек; в таких случаях вероятность обнаружения В12ДА повышается.

В семейном анамнезе у больных с предполагаемой В12ДА могут быть указания на это заболевание среди родственников. Одна из причин развития анемии – злоупотребление алкоголем.

Данные анамнеза могут помочь в определении патогенетического варианта анемии. Ее развитие после пребывания больного возле больших водоемов и употребления в пищу сырой или недостаточно обработанной рыбы заставляет предположить в качестве возможной причины дифиллоботриоз. Если заболевание возникло у пожилого человека, страдающего хроническим гастритом, и развивается медленно, то можно думать о В12ДА. Если нарушения со стороны ЖКТ сочетаются со снижением массы тела и быстро прогрессируют, то в качестве причины заболевания следует предположить злокачественное новообразование.

Наконец, сведения об успешном лечении больного цианокобаламином позволяют с большой уверенностью рассматривать имеющиеся признаки как симптомы В12ДА.

На втором этапе диагностического поиска симптомы могут быть обусловлены поражением ЖКТ и ЦНС. Кроме того, вероятность существования у пациента В12ДА повышает обнаружение ряда неспецифических признаков. Так, при В12ДА отмечают бледность кожного

покрова в сочетании с небольшой иктеричностью склер и одутловатостью лица. Масса тела таких больных, как правило, нормальная или повышенная. При ее снижении в качестве возможной причины В12ДА нередко рассматривают злокачественную опухоль. Аналогичное значение имеет обнаружение увеличенного плотного лимфатического узла (возможно, метастаза опухоли). Циркуляторно-гипоксический синдром манифестирует так же, как и при ЖДА (расширение границ сердца влево, тахикардия, систолический шум, шум «волчка» на яремных венах).

Несомненное диагностическое значение имеет обнаружение при обследовании признаков глоссита (сглаженные сосочки языка вплоть до их полной атрофии – «полированный» язык). Печень несколько увеличена, можно пропальпировать селезенку. Тем не менее все эти симптомы не обязательны для В12ДА. Отмечают нарушения глубокой чувствительности, нижний спастический парапарез (картина псевдотабеса). Следует отметить, что нарушения со стороны нервной системы возникают далеко не во всех случаях, поэтому их отсутствие не исключает существования В12ДА.

Таким образом, результаты второго этапа в сочетании с анамнестическими данными и жалобами больного дают основание лишь заподозрить В12ДА. Окончательный диагноз ставят после проведения серии лабораторных исследований.

На третьем этапе диагностического поиска при исследовании периферической крови обнаруживают следующие изменения: снижение количества эритроцитов (менее 3·1012/л), повышение цветового показателя (более 1,1), среднего содержания гемоглобина в эритроците (более 34 пг) и среднего объема эритроцита (более 120 мкм3). Эритроцитометрическая кривая сдвинута вправо – увеличено количество макроцитов, присутствуют мегалоциты (эритроциты диаметром более 12 мкм). Форма эритроцитов изменена (пойкилоцитоз). Отмечают единичные мегалобласты.

Дополнительный признак – присутствие нейтрофилов с гиперсегментированными ядрами.

Если в картине периферической крови не обнаруживают характерных признаков, то выполняют стернальную пункцию. Последняя позволяет обнаружить в костном мозге мегалобластический тип кроветворения.

Важным считают определение содержания сывороточного железа: при В12ДА оно может соответствовать норме или быть повышенным в связи с усиленным гемолизом эритроцитов. В этих случаях увеличено содержание непрямого билирубина. При исследовании желудочного сока часто обнаруживают гистаминоустойчивую ахилию (характерный признак

анемии Аддисона-Бирмера), а эндоскопически – атрофию слизистой оболочки желудка.

Другие инструментальные методы исследования помогают обнаружить признаки миокардиодистрофии (развивается на фоне выраженной анемии), а также уточнить этиологию заболевания.

Диагностика

В диагностике В12ДА выделяют два этапа:

1.доказательство дефицита витамина В12 в качестве причины анемии;

2.установление причин дефицита витамина В12.

Критерии В12ДА:

1.снижение содержания эритроцитов (менее 3,0·1012/л);

2.повышение цветового показателя (более 1,1);

3.повышение содержания гемоглобина в эритроцитах (более 34 пг);

4.увеличение среднего объема эритроцита (более 120 мкм3);

5.сдвиг эритроцитометрической кривой вправо (увеличение количества макроцитов, присутствие мегалоцитов – эритроцитов диаметром более 12 мкм);

6.обнаружение в мазках пунктата костного мозга элементов мегалобластного кроветворения;

7.повышение содержания сывороточного железа более 30,4 мкмоль/л;

8.снижение радиоактивности мочи после приема витамина B12,

меченного радиоактивным кобальтом.

Для установления причины анемии следует проводить рентгенологическое, эндоскопическое (опухоль желудка, дивертикулез тонкой кишки), гельминтологическое исследование (инвазия широким лентецом), функциональное исследование печени с биопсией (хронический гепатит, цирроз) и определение нейтрального жира в кишечнике (спру).

В12ДА следует дифференцировать от фолиеводефицитной анемии. При дефиците фолиевой кислоты обнаруживают макроцитарную гиперхромную анемию, а в костном мозге – мегалобласты. Следует отметить, что дефицит фолиевой кислоты регистрируют значительно реже. В отличие от В12ДА, при фолиеводефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в крови и

эритроцитах снижено. Кроме того, при воздействии на препарат костного мозга ализарином красным окрашиваются только мегалобласты, связанные с дефицитом витамина В12, и не окрашиваются мегалобласты, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.

Течение

Возможно резкое обострение заболевания. В таких случаях развивается коматозное состояние: потеря сознания, снижение температуры тела и АД, одышка, рвота, арефлексия и непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматозного состояния и снижением концентрации гемоглобина нет четкой зависимости (у больных с его резко сниженным содержанием кома отсутствует). Главную роль в патогенезе комы играют быстрый темп и степень снижения гемоглобина, а также резкая ишемия и гипоксия ЦНС.

Формулировка развернутого клинического диагноза должна учитывать:

1. этиологию В12ДА (отдельно следует выделять анемию, вызванную болезнью Аддисона-Бирмера);

2.стадию процесса (рецидив или ремиссия);

3.выраженность отдельных синдромов (как правило, при неврологических расстройствах, обусловленных фуникулярным миелозом).

Лечение

Комплекс лечебных мероприятий при В12ДА следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии и существования неврологических нарушений.

При лечении следует ориентироваться на следующие положения.

1. Непременное условие лечения В12ДА при глистной инвазии – дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца по определенной схеме назначают никлозамид или папоротника мужского корневища).

2. При органических заболеваниях кишечника и поносе следует применять ферментные препараты (панкреатин, гемицеллюлаза + желчи

компоненты + панкреатин), а также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дерматолом).

3.Нормализации кишечной микрофлоры достигают приемом ферментных препаратов (панкреатин, гемицеллюлаза + желчи компоненты

+панкреатин), а также подбором диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или бродильной диспепсии.

4.Сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов белка и безусловным запрещением употребления алкоголя – непременное условие лечения В12ДА и фолиеводефицитной анемии.

5.Патогенетическое лечение осуществляют с помощью парентерального введения цианокобаламина (ликвидация его дефицита), нормализации показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину (внутреннему фактору) или комплексу гастромукопротеин + витамин В12 (применение глюкокортикоидов).

Цианокобаламин вводят внутримышечно в дозе 200–500 мкг 1 раз в день ежедневно в течение 4–6 нед до наступления гематологической ремиссии. Критерии последней: резкое увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови (ретикулоцитарный криз) и трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое. Развитие ретикулоцитарного криза на 5–6-й день лечения – ранний критерий его эффективности. В процессе лечения цианокобаламином количество эритроцитов увеличивается быстрее, чем содержание гемоглобина, поэтому цветовой показатель обычно снижается. После нормализации костномозгового кроветворения и состава крови (обычно – через 1,5–2 мес) препарат вводят 1 раз в неделю в течение 2–3 мес, а затем – 2 раза в месяц в тех же дозах, что и в начале курса, в течение полугода). В дальнейшем больных ставят на диспансерный учет и с профилактической целью вводят им цианокобаламин (1–2 раза в год короткими курсами по 5–6 инъекций или ежемесячно по 200–500 мкг пожизненно).

При симптомах фуникулярного миелоза в значительных дозах вводят цианокобаламин (по 500–1000 мкг ежедневно в течение 10 дней, а затем 1– 3 раза в неделю до исчезновения неврологических нарушений).

Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемоглобина и возникновении симптомов коматозного состояния. Рекомендовано введение эритроцитарной массы в дозе 250–300 мл (5–6 трансфузий).

Преднизолон (по 20–30 мг/сут) назначают при заболевании

аутоиммунной этиологии.

Прогноз

В настоящее время применение цианокобаламина сделало прогноз В12ДА благоприятным. При полноценном лечении больные живут длительное время.

Профилактика

Мер первичной профилактики не существует. У лиц, имеющих ранее перечисленные этиологические факторы, следует периодически исследовать кровь для своевременного обнаружения анемии.

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии (ГА) – обширная группа заболеваний, значительно различающихся по этиологии, патогенезу, клинической картине и лечению. Основной патологический процесс, объединяющий эти заболевания в одну группу, – повышенный гемолиз. Он может происходить внутриклеточно (в макрофагах селезенки, как обычный физиологический процесс) и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточный гемолиз). В норме продолжительность жизни эритроцита составляет 100–120 дней, но при гемолитических анемиях она сокращается до 12–14 дней.

Усиленный гемолиз, происходящий в клетках мононуклеарнофагоцитарной системы (главным образом в селезенке), манифестирует следующими симптомами:

1.в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билирубина, с чем связано желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек разной степени выраженности;

2.гепатоциты перерабатывают избыточное количество непрямого билирубина в прямой билирубин, вследствие чего возникает интенсивное окрашивание желчи (плейохромия) и развивается склонность к образованию камней в желчном пузыре и протоках;

гемоглобинурия или болезнь Маркиафавы-Микели);

3.связанные с механическим повреждением мембраны эритроцита (протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия);

4.обусловленные химическими повреждениями эритроцитов (гемолитические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты);

5.обусловленные недостатком витамина Е;

6.связанные с воздействием паразитов (малярия).

Частота возникновения тех или иных ГА весьма различна. Так, наследственный микросфероцитоз в Европе регистрируют с частотой 0,03%, а в Японии и Африке значительно реже. Частота развития анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФД, высока в странах средиземноморского бассейна, на Ближнем Востоке и на Кавказе. Ночная пароксизмальная гемоглобинурия – редкое заболевание. В дальнейшем будет рассмотрена диагностика трех видов наиболее распространенных ГА: наследственного микросфероцитоза, талассемии и аутоиммунной ГА.

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)

В основе микросфероцитарной ГА (наследственного микросфероцитоза) лежит дефект оболочки эритроцита, наследуемый по аутосомно-доминантному типу. Сферические ригидные эритроциты не могут менять форму при продвижении по узким капиллярам, особенно в синусах селезенки, в связи с чем теряется часть оболочки эритроцита, и происходит гемолиз. Мембрана эритроцита пропускает внутрь повышенное количество ионов натрия, накопление которых способствует усилению расхода АТФ и глюкозы на последующее выведение их из клетки. Это также приводит к укорочению продолжительности жизни эритроцита.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания определяется гемолитическим синдромом и сопутствующими врожденными аномалиями скелета и внутренних органов . Болезнь течет волнообразно: «спокойные» периоды прерывают гемолитические кризы, провоцируемые развитием неспецифических инфекционных поражений, во время которых гемолиз резко интенсифицируется и все симптомы болезни усиливаются.

На первом этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на периодически возникающую легкую желтушность кожного покрова и преходящую слабость. При тяжелом течении заболевания регистрируют гемолитические кризы, обычно возникающие спонтанно либо под влиянием инфекционных возбудителей, переутомления, травмы и переохлаждения; отмечают озноб, повышение температуры тела, боли в мышцах, в области печени и селезенки. Резко усиливается желтуха, моча и кал темнеют. Если симптомы криза выражены не столь резко, но желтуха выражена вполне отчетливо, то таких больных нередко госпитализируют в инфекционные больницы с подозрением на вирусный гепатит, где обычно диагноз не подтверждают. Постоянная желтушность вне кризов у таких больных может послужить основанием для предположения о хроническом гепатите.

На втором этапе диагностического поиска обнаруживают лимонножелтое окрашивание кожи, усиливающееся до более интенсивной желтухи в период гемолитического криза. У части больных можно отметить врожденные аномалии (башенный череп, заячья губа, пороки сердца). При выраженной анемии регистрируют циркуляторногипоксический синдром (анемический систолический шум, тахикардия, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах и др.). Гемолиз происходит в селезенке, поэтому со временем орган увеличивается. Данные второго этапа диагностического поиска скорее исключают ряд заболеваний печени, способных стать причиной желтухи, а не подтверждают наследственный микросфероцитоз.

Решающим считают третий этап диагностического поиска, во время которого обнаруживают синдром гемолиза, протекающий у больных наследственным микросфероцитозом с некоторыми особенностями.

Общий анализ крови позволяет определить снижение содержания гемоглобина и эритроцитов. Основной морфологический признак заболевания – присутствие в крови большого количества мелких круглых эритроцитов (микросфероцитов). Их диаметр уменьшен, а осмотическая резистентность значительно снижена. Гемолиз начинается при концентрации хлорида натрия 0,6–0,8%, а при его содержании около 0,4% происходит полный гемолиз. В норме же он начинается при концентрации 0,42–0,46%, а становится полным при содержании хлорида натрия около

0,30–0,32%.

Усилен аутогемолиз: во время инкубации эритроцитов в течение 48 ч при температуре 37 °С гемолизируется не менее 30%, тогда как в норме – лишь 3–4% клеток. Положительны пробы с АТФ и дектрозой: их

Единственный эффективный метод лечения – спленэктомия, после чего патологический гемолиз прекращается, хотя эритроциты и имеют дефектную оболочку. Выполнение этого вмешательства рекомендовано при тяжелом течении болезни и частых гемолитических кризах. При резкой анемии допустимо переливание эритроцитарной массы.

Препараты железа, цианокобаламин и глюкокортикоиды применять не следует вследствие их неэффективности (механизмы развития анемии не связаны с дефицитом железа и витамина В12, а гемолиз не связан с противоэритроцитарными антителами).

Талассемия

В основе талассемии лежит нарушение синтеза одного вида цепей глобина, что связано с наследственным дефектом транспортной РНК или гена-регулятора. Может быть нарушен синтез различных цепей глобина, в связи с чем различают α-, β- и γ-талассемию. Возможно сочетание нарушения синтеза различных цепей. Чаще всего обнаруживают изменения β-цепей, в связи с этим содержание нормального гемоглобина А, в состав которого входят две α-цепи и две β-цепи, уменьшается, а концентрация гемоглобина F и А2 увеличивается. Эритроциты, содержащие аномальный гемоглобин, легко разрушаются, секвестрируются и гемолизируются в узких капиллярах селезенки. Этому способствует повышение проницаемости мембраны эритроцита.

Клиническая картина

Различают два варианта течения β-талассемии:

1.большая талассемия (анемия Кули), регистрируемая в детском возрасте (гомозиготная форма);

2.малая талассемия, регистрируемая у взрослых (гетерозиготная форма). Ниже рассмотрены этапы диагностического поиска при малой талассемии.

На первом этапе диагностического поиска можно обнаружить жалобы на повышенную утомляемость, слабость и головные боли. Они неспецифичны для этого вида ГА, как и преходящая желтушность, которая тем не менее должна обратить на себя внимание врача. В анамнезе –

указания на периоды повышения концентрации билирубина, обнаружение увеличенной селезенки, а также безуспешность лечения препаратами железа. Такие же симптомы могут быть и у родственников больного, что указывает на наследственный характер заболевания.

На втором этапе диагностического поиска в периоды обострения возможно обнаружение умеренной желтушности кожного покрова, а у половины больных – увеличение селезенки. В связи с этим у таких пациентов предполагают существование хронического заболевания печени (чаще всего – хронического гепатита).

Основным для установления диагноза считают третий этап диагностического поиска. При лабораторном исследовании обнаруживают признаки гемолиза (увеличение содержания непрямого билирубина и ретикулоцитов, уробилинурию), а также характерные симптомы талассемии:

1.гипохромную анемию в сочетании с высокой концентрацией сывороточного железа;

2.характерные мишеневидные эритроциты;

3.увеличение числа малых фракций гемоглобина (гемоглобин А2 и F).

Диагностика

Диагностические критерии талассемии:

1.выраженная гемолитическая анемия с гипохромными микроцитарными эритроцитами;

2.анизоцитоз, множество мишеневидных, а также капле- и сигарообразных эритроцитов в мазке периферической крови;

3.увеличение фракции гемоглобина F, отсутствие фракции гемоглобина А;

4.возможно увеличение фракции гемоглобина А2 почти в 2 раза.

Лечение

1.Гемотрансфузии + прием дефероксамина (во избежание развития гемосидероза) .

2.Прием фолиевой кислоты по 0,005 г 1–2 раза в день при снижении

концентрации гемоглобина в связи с инфекционными заболеваниями или во время беременности.

3. Прием витаминов группы В (В6, B12) и аскорбиновой кислоты для улучшения эритропоэза (подобное назначение небесспорно).

4. Спленэктомия при значительной спленомегалии и распаде эритроцитов в селезенке.

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) – распространенная форма приобретенных ГА.

Выделяют два варианта болезни:

1. симптоматическую форму, при которой анемия развивается на фоне определенного заболевания (гемобластоза, системного заболевания соединительной ткани, хронического активного гепатита, опухоли, НЯК и др.);

1. идиопатическую форму, когда обнаружить определенное заболевание не удается (острое инфекционное заболевание, беременность, роды и травма в анамнезе не служат причиной АИГА, а лишь провоцируют ее обострение).

При АИГА вырабатываются антитела к собственному антигену эритроцитов. Первый этап патогенеза АИГА – изменение антигена эритроцитов под влиянием лекарственных препаратов, вирусов или бактерий. Возможна также соматическая мутация единичного иммуноцита. Дальнейшая реакция антител и антигенов эритроцитов обусловливает развитие гемолиза и анемии.

АИГА может развиваться при участии различного вида аутоантител, вызывающих гемолиз при различной температуре. Различают два типа антител – тепловые (реагируют с эритроцитами при температуре тела не ниже 37 °С) и холодовые (реагируют с эритроцитами при температуре ниже 37 °С).

На этом основании выделяют четыре вида АИГА:

1.АИГА с неполными тепловыми агглютининами;

2.АИГА с тепловыми гемолизинами;

3.АИГА с холодовыми агглютининами;

4. АИГА с двухфазными гемолизинами.

Образующийся комплекс «эритроцит + антитело» поглощают макрофаги селезенки (внутриклеточный гемолиз). Также могут вырабатываться аутоиммунные антитела к тромбоцитам, что приводит к развитию тромбоцитопении.

Чаще всего регистрируют АИГА, обусловленные тепловыми аутоантителами. Последние принадлежат к IgG и служат неполными тепловыми агглютининами, максимально демонстрирующими свое действие при температуре 37 °С. Гемолиз происходит внутриклеточно и существенно реже – внутри сосудов.

Холодовые аутоантитела принадлежат к IgM и представлены агглютининами. Гемолиз возникает в результате их соединения с эритроцитами и комплементом. Действие антител начинается при низкой температуре (ниже 32 °С): в мелких сосудах дистальных отделов тела (пальцы рук, ног, кончики ушей и носа) образуются крупные конгломераты из агглютинированных эритроцитов, а сами сосуды спазмируются. Гемолиз происходит преимущественно внутриклеточно, но обнаружение гемоглобинурии указывает и на внутрисосудистый гемолиз. При переходе пациента в теплое помещение гемолиз прекращается.

Значительно реже возникают АИГА, обусловленные действием двух других типов аутоантител – тепловых и двухфазных холодовых гемолизинов. При обоих вариантах агглютинации эритроцитов не происходит. Гемолиз возникает при осаждении аутоантител (гемолизинов) на эритроцитах, в связи с чем он происходит внутри сосудов и сопровождается выделением черной мочи (гемоглобинурия).

Под действием тепловых гемолизинов гемолиз происходит в обычных условиях (пребывание на холоде – не обязательное условие). Во время пребывания больного на холоде двухфазные гемолизины осаждаются на эритроцитах, но собственно гемолиз начинается лишь после перехода больного в теплое помещение.

Клиническая картина

Клиническая картина АИГА полиморфна и обусловлена:

1.быстротой развития гемолиза (кризовое или более спокойное течение);

2.преобладающим патогенетическим механизмом гемолиза (те или

иные аутоантитела приводят к гемолизу при различных внешних условиях);

3.изменениями в органах (в частности, в печени и селезенке);

4.местом, где происходит гемолиз (селезенка, сосудистое русло);

5.фоновыми заболеваниями (при вторичных АИГА).

В связи с этим при конечном сходном результате – гемолизе эритроцитов и развитии всех признаков ГА – на всех трех этапах диагностического поиска можно получить совершенно различные данные.

Ha первом этапе диагностического поиска больные с гемолитическими кризами, обычно развивающимися после травм и инфекционных заболеваний, предъявляют жалобы на повышение температуры тела, боли в пояснице, озноб и возникновение желтушности. При АИГА, спровоцированных воздействием холода, отмечают непереносимость низких температур: у больных синеют дистальные участки конечностей, нос и уши. Как правило, они плохо себя чувствуют в холодное время года.

На втором этапе диагностического поиска (без учета симптомов основного заболевания при вторичных формах АИГА) обычно возникают две ситуации:

1.в период ремиссии, кроме легкой желтушности и незначительного увеличения селезенки (иногда – печени), можно не обнаружить никаких изменений;

2.в период криза симптомы более яркие и представлены повышением температуры тела, более интенсивной желтухой и сосудистыми изменениями по типу синдрома Рейно (особенно при АИГА, провоцируемой действием низких температур).

Информация, полученная на первом и втором этапе, не дает оснований для установления диагноза АИГА, а тем более для идентификации ее серологического варианта. Может возникнуть лишь предположение об этом заболевании (особенно при развитии несомненных гемолитических кризов, синдроме Рейно или выделении черной мочи в период криза). Для уточнения диагноза необходимо доказать аутоиммунность ГА и отвергнуть ряд заболеваний печени и желчных путей, способных сопровождаться сходными симптомами.

На третьем этапе диагностического поиска обнаруживают в большей или меньшей степени выраженный синдром гемолиза (в зависимости от существования или отсутствия гемолитического криза).

Чрезвычайно важно обнаружение аутоантител. Основной метод определения неполных тепловых агглютининов – проба Кумбса, основанная на агглютинации антиглобулиновой сывороткой эритроцитов больного с фиксированными на них антителами (прямая проба Кумбса) или агглютинации с помощью антиглобулиновой сыворотки эритроцитов здорового человека, «нагруженных» антителами из сыворотки крови больного (непрямая проба Кумбса). Аутоантитела также обнаруживают с помощью агрегатгемагглютинационной пробы, которая во много раз чувствительнее пробы Кумбса.

Полные холодовые агглютинины обнаруживают путем инкубации при различных температурах эритроцитов донора и сыворотки больного. Агглютинация происходит при определенных разведениях сыворотки и температуре, при этом чем выше температура, при которой возможна агглютинация, тем тяжелее протекает болезнь.

Двухфазные гемолизины определяют с помощью эритроцитов донора, фиксирующих на себе антитела больного при низкой температуре. В дальнейшем при инкубации такой смеси происходит гемолиз эритроцитов. Иногда для обнаружения гемолизинов используют пробу Кумбса: чем более высокая температура требуется для гемолиза, тем тяжелее протекает заболевание.

При формах АИГА, протекающих с выработкой гемолизирующих аутоантител (гемолизинов), в моче присутствуют гемоглобин и гемосидерин, так как гемолиз протекает внутри сосудов. Моча приобретает темную окраску (вплоть до черной).

На третьем этапе диагностического поиска при симптоматических формах АИГА можно обнаружить изменения, обусловленные основным заболеванием: опухолью, гемобластозом, диффузным заболеванием соединительной ткани, поражением печени и др.

Диагностика

Диагностика АИГА основана на обнаружении сочетания признаков гемолиза и определении аутоантител. Естественно, что в процессе диагностики следует исключить ГА, обусловленные воздействием различных химических средств, малярийного плазмодия, механическим повреждением оболочки эритроцита, а также наследственной этиологии.

Меры первичной профилактики ГА в настоящее время разработаны недостаточно. При установлении диагноза ГА больных ставят на диспансерный учет и периодически проводят исследования крови. Кроме того, им запрещают контакт с веществами, способствующими усилению гемолиза.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), также называемая болезнью Маркиафавы-Микели, – приобретенная ГА, сопровождающаяся постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина.

В основе заболевания лежит выработка патологического клона эритроцитов с повышенной чувствительностью к различным гемолитическим агентам (тромбин, комплемент, снижение рН крови и др.). Предполагают, что заболевание возникает в результате соматической мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что приводит к выработке патологического клона эритроцитов, оболочка которых дефектна. При сканирующей микроскопии такие клетки выглядят своеобразно – их мембрана имеет множество отверстий. Кроме этой патологической популяции эритроцитов, существуют и нормальные клетки, не разрушающиеся при подкислении среды. Патологические клоны эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов высокочувствительны к действию комплемента вследствие дефицита в их оболочке регуляторного белка, который частично обеспечивает быстрое превращение активного С3компонента комплемента в неактивную форму.

При ПНГ гемолиз происходит внутри сосудов, поэтому в крови присутствует свободный гемоглобин. Его обнаружение в моче зависит от содержания гемоглобина в крови и концентрации гаптоглобина – белка крови, связывающего свободный гемоглобин. При достаточном содержании последнего и небольшом гемолизе гемоглобинурии не будет, но при прохождении свободного гемоглобина через канальцы почек он разрушается и откладывается в эпителии канальцев в виде гемосидерина, а также выделяется с мочой (гемосидеринурия), что служит важным признаком болезни. Заболевание протекает волнообразно: периоды умеренно выраженного гемолиза чередуются с его резким усилением – гемолитическими кризами, во время которых концентрация свободного гемоглобина в крови резко увеличивается; его также обнаруживают в моче

(гемоглобинурия).

Клиническая картина

Клиническую картину заболевания определяет выраженность внутрисосудистого гемолиза, а также возникновение множественных тромбозов мелких сосудов (мезентериальных, верхних и нижних конечностей, почечных, мозговых и сосудов селезенки). Предполагают, что склонность к последним, отмечаемая в периоды гемолитических кризов, обусловлена освобождением при гемолизе эритроцитов (особенно ретикулоцитов) и большого количества веществ, обладающих тромбофилической активностью.

На первом этапе диагностического поиска можно обнаружить жалобы больного на периодически возникающую слабость и легкое желтушное окрашивание склер. Типичный признак болезни – моча черного цвета, обусловленная присутствием в ней гемоглобина и гемосидерина. Нередко гемоглобинурия возникает в ночное время, что объясняется наступающим во время сна физиологическим ацидозом, а также активацией других факторов, усиливающих гемолиз. Во время гемолитических кризов, кроме черной мочи, больные также отмечают приступы болей в животе (капиллярные тромбозы мезентериальных сосудов). В период криза у пациентов может повышаться температура тела. В анамнезе могут быть указания на госпитализацию в инфекционное отделение с подозрением на вирусный гепатит после возникновения желтушности кожного покрова. В отношении части больных такие предположения сохраняются, если присутствует постоянная желтушность, а четко выраженных кризов с отхождением черной мочи нет.

На втором этапе диагностического поиска в период гемолитического криза отмечают бледность кожи с небольшим желтушным оттенком. При развитии достаточно выраженной анемии обнаруживают циркуляторногипоксический синдром (тахикардия, анемический систолический шум, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах) и небольшое увеличение селезенки. Возможно увеличение печени, но это не постоянный признак. Данные второго этапа позволяют исключить ряд заболеваний печени, способных вызвать желтуху. В связи с тромбозами сосудов у части больных во время гемолитического криза определяют признаки острого живота (резкие боли, симптомы раздражения брюшины). Нередко это приводит к выполнению хирургических вмешательств, что

связано с подозрением на острый аппендицит, прободную язву или острый холецистит.

Решающим в диагностике считают третий этап диагностического поиска, во время которого обнаруживают синдром внутрисосудистого гемолиза.

При общеклиническом исследовании крови обнаруживают снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов. В период обострения болезни содержание гемоглобина существенно уменьшается (до 30–50 г/л), возвращаясь к норме в период ремиссии. Число эритроцитов уменьшается соответственно снижению концентрации гемоглобина, поэтому цветовой показатель долго остается близким к 1,0. Он снижается, если больной теряет с мочой много железа в виде гемоглобина и гемосидерина. Содержание ретикулоцитов умеренно повышено (до 2–4%). Количество лейкоцитов чаще всего умеренно снижено, а тромбоцитов – соответствует норме или умеренно снижено.

Исследование костного мозга позволяет обнаружить признаки гемолитической анемии – раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов.

Концентрация железа в крови снижается вследствие гемоглобинурии, при этом гемосидерин постоянно обнаруживают в моче. Тем не менее снижение содержания железа не считают признаком ПНГ.

Концентрация билирубина в большинстве случаев повышается незначительно или не изменяется.

Нарушение структуры оболочки эритроцита обнаруживают с помощью пробы Хэма (кислотная проба) и сахарозной пробы. При пробе Хэма эритроциты больного гемолизируются в свежей подкисленной сыворотке (нормальные эритроциты не подвержены гемолизу). При сахарной пробе их гемолиз происходит при добавлении к сыворотке сахарозы.

Диагностика

Диагностика заболевания основана преимущественно на данных третьего этапа диагностического поиска (положительный результат кислотного и сахарозного теста), а также на особенностях клинической картины болезни (приступы болей в животе, выделение темной мочи, волнообразное течение болезни). ПНГ необходимо дифференцировать от приобретенной АИГА, при которой в сыворотке крови присутствуют

гемолизины, обусловливающие внутрисосудистый гемолиз. Последний также манифестирует гемоглобинемией, гемоглобинурией и гемосидеринурией. Дифференциальная диагностика также основана на обнаружении гемолизинов, для чего выполняют пробу Кумбса.

Лечение

Патогенетических методов лечения ПНГ не существует. Тяжесть анемии обусловлена интенсивностью гемолиза и ответной реакцией клеток эритроидного ряда. При анемии целесообразно переливание эритроцитов, предварительно трижды отмытых изотоническим раствором хлорида натрия. Такие эритроциты переливают 1 раз в 4–5 дней в дозе 200–400 мл. Многие больные нуждаются в таких переливаниях на протяжении нескольких месяцев.

В последнее время применяют средства, обладающие антиоксидантным действием и способствующие стабилизации мембран эритроцитов. Витамин Е назначают в дозе 3–4 мг/сут.

Препараты железа назначают при его значительной потере или выраженном дефиците.

Для борьбы с тромбозами, как правило, в небольших дозах применяют гепарин натрия (по 5000 ЕД 2–3 раза в день под кожу живота), а также антикоагулянты непрямого действия.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов составляет от одного года до семи лет с момента возникновения первых признаков заболевания. Кроме того, описаны случаи значительной продолжительности жизни больных. Редко регистрируют полную ремиссию и даже полное выздоровление.

Гипопластические (апластические) анемии

Сущность гипопластической (апластической) анемии состоит в резком угнетении костномозгового кроветворения, что сопровождается снижением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известна также парциальная форма гипопластической анемии с угнетением образования

кроветворения (железо, витамин B12, протопорфирин), не снижено, но они не могут быть использованы кроветворной тканью.

Клиническая картина

Клиническая картина болезни чрезвычайно разнообразна, в основном связана с цитопенией и зависит от степени ее выраженности. Существуют переходные формы заболевания – от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии костного мозга.

Клиническая картина представлена тремя основными синдромами: цитопеническим, септико-некротическим и геморрагическим. Их различная выраженность обусловливает разнообразие данных, получаемых на различных этапах диагностического поиска.

На первом этапе диагностического поиска обнаруживают такие неспецифические признаки, как повышенная утомляемость и слабость. Часто больные адаптируются к анемии и обращаются к врачу лишь при развернутой картине болезни. Геморрагический синдром манифестирует различными кровотечениями (носовыми, маточными) и образованием кровоподтеков.

На втором этапе в начальных стадиях болезни, а также при хроническом течении обнаруживают лишь умеренную бледность кожного покрова и видимых слизистых оболочек, иногда – кровоподтеки. При остром течении кроме выраженной бледности отмечают значительный геморрагический синдром, некроз слизистых оболочек и высокую лихорадку. Различные воспалительные заболевания (пневмония) сопровождаются характерными симптомами. Печень и селезенка обычно не увеличены, но при обнаружении антител к эритроцитам (аутоиммунная форма болезни) возможны умеренная спленомегалия, а также легкая желтушность кожи и склер, что связано с существованием гемолитического компонента.

Основным считают третий этап диагностики. В периферической крови определяют выраженную анемию (обычно – нормохромную). Содержание гемоглобина снижается до 20–30 г/л. Количество ретикулоцитов уменьшается, что свидетельствует о гипорегенераторном состоянии костного мозга. Характерны выраженная лейкопения и гранулоцитопения. Число лимфоцитов не изменено. Количество тромбоцитов иногда снижается до нуля. В большинстве случаев

значительно увеличивается СОЭ (до 30–50 мм/ч).

В костном мозге уменьшено содержание миелокариоцитов (клеток красного костного мозга, содержащих ядро), увеличено число лимфоцитов, тучных и плазматических клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. При гистологическом исследовании костного мозга обращает на себя внимание почти полное исчезновение костномозговых элементов и их замещение жировой тканью.

Содержание железа в крови у большинства больных увеличено, а насыщение трансферрина железом достигает практически 100%.

Диагностика

Диагностика заболевания основана на данных цитологического анализа периферической крови и цитоморфологического исследования костного мозга. При подозрении на АА обязательно выполнение трепанобиопсии. Необходимо провести дифференциальную диагностику с рядом заболеваний, сопровождающихся цитопенией: дебютом ОЛ, метастазами рака в костный мозг и костномозговой формой ХЛЛ. Панцитопения у пожилых людей также может быть признаком В12ДА, но при этом в костном мозге обнаруживают мегалобласты. При патоморфологическом изучении трепаната отмечают гиперплазию костного мозга в противоположность аплазии при АА. Следует подчеркнуть, что диагноз АА – диагноз исключения, устанавливаемый лишь в том случае, если перечисленные причины развития аплазии полностью исключены.

Течение

Согласно международным критериям, принято выделять две основные формы АА. Критерии тяжелой формы: количество нейтрофилов в периферической крови менее 0,5·109/л, тромбоцитов – менее 20·109/л, ретикулоцитов – менее 10%. При исследовании костного мозга отмечают выраженное снижение клеточности или умеренную гипоплазию с количеством гемопоэтических клеток менее 30%. Если показатели периферической крови соответствуют хотя бы двум критериям, а результаты исследования костного мозга – одному, то можно диагностировать тяжелую форму АА. При нетяжелой форме заболевания

прогноз намного лучше (все перечисленные показатели изменены существенно меньше).

Формулировка развернутого клинического диагноза АА (гипопластической анемии) должна включать следующие компоненты:

1.название анемии (в данном случае АА);

2.характер течения (острый, подострый, хронический);

3.наиболее выраженные синдромы (геморрагический, септиконекротический);

4.осложнения.

Лечение

Лечение АА – непростая задача, включающая:

1.ликвидацию (ограничение) контакта больного с лицами, страдающими инфекционными заболеваниями (в том числе и неспецифическими);

2.устранение воздействия этиологического фактора (например, лекарственных или химических средств, если доказана связь между их приемом и развитием болезни);

3.трансфузионную терапию;

4.спленэктомию;

5.введение иммуноглобулина антитимоцитарного;

6.применение глюкокортикоидов и циклоспорина;

7.трансплантацию костного мозга.

Объем перечисленных мероприятий при разном течении болезни неодинаков, но проведение части из них обязательно для всех больных.

Больного АА, особенно при содержании гранулоцитов менее 0,5·109/л, изолируют в специально выделенную палату с боксом, где медицинский персонал меняет обувь и одежду. Кожу пациента обрабатывают антисептическим мылом; обязательна санация ротовой полости. Для ликвидации кишечной микрофлоры назначают неадсорбируемые антибактериальные препараты. Для уменьшения менструальных кровопотерь рекомендовано длительное применение средств, уменьшающих кровопотерю или полностью прекращающих менструации (гормональные комбинированные препараты).