Глава 7. Терапия антидепрессантами 385

Практический врач должен помнить о дли­тельном периоде полувыведения (до несколь­ких дней) флуоксетина в связи с тем, что веро­ятность такого осложнения, как серотониновый синдром, сохраняется до тех пор, пока в орга­низме присутствует его активный метаболит норфлуоксетин. Этот период может длиться до шести недель в зависимости от величины ис­пользовавшейся дозировки.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Среди всех антидепрессантов ИМАО обла­дают наиболее выраженной способнос­тью к фармакодинамическому взаимодей­ствию. Они потенцируют гипертензывное дей­ствие большинства симпатомиметических аминов, а также тирамина, что является ос­нованием для отказа от приема любых безре­цептурных препаратов, содержащих эти веще­ства, и употребления пищевых продуктов, со­держащих тирамин [99,100]. Как уже обсуждалось выше, ИМАО может вызывать серотониновый синдром при сочетанием назначении с SSRI, венлафаксином, триптофаном, 5-гидрокси-триптофаном и некоторыми наркотическими аналъгетиками [50]. ИМАО также могут потен­цировать подавляющее влияние на дыхатель­ную систему и седативное действие наркотичес­ких анальгетиков.

Бупропион

Бупропион, подавляя обратный захват дофами-на, является непрямым агонистом этого нейро-трасмиттера [101, 102]. Следовательно, бупро-пион может усиливать действие других агонис-тов дофамина. Это взаимодействие не вызывает серьезных побочных явлений, а в некоторых случаях, например, при лечении депрессивных состояний у больных, страдающих болезнью Паркинсона, может оказаться важным преиму­ществом.

Нефазодон и тразодон

Аффинность нефазодона к ацетилхолину, гис-тамину и а-адренергическим рецепторам выра­жена меньше, чем у третичных аминов ТЦА, но несколько сильнее, чем ту SSRI и венлафакси-

13 _

на. С другой стороны, его аффинность к гиста-мину и <х₂-адренергическим рецепторам слабее, чем у тразодона [61, 103, 104]. Таким образом, можно ожидать, что нефазодон будет в мень­шей степени взаимодействовать с препаратами, обладающими аналогичным способом дей­ствия, чем ТЦА или тразодон. Незначительное число проведенных исследований не показало каких-либо серьезных побочных явлений в ре­зультате фармакодинамического лекарствен­ного взаимодействия нефазодона. Например, нефазодон (200 мг/сут и 400 мг/сут в течение восьми дней) не вызывал усиления седативно-снотворного действия алкоголя у здоровых испытуемых [105]. Хотя и не было проведено прямого сравнения с другими антидепрессан­тами, однако с учетом фармакологии нефазо­дона этот препарат по своему влиянию на дей­ствие алкоголя и седативных средств на ЦНС за­нимает промежуточное положение между ТЦА и тразодоном, с одной стороны, и SSRI и вен­лафаксином, с другой [105].

Поскольку нефазодон может подавлять об­ратный захват серотонина, на него также рас­пространяется противопоказание к комбини­рованному назначению с ИМАО. Тем не менее существуют причины, позволяющие предполо­жить, что последствия подобной комбинации будут менее тяжелыми. Во-первых, сведения о том, что тразодон является одним из немно­гих препаратов, которые проявляют лекар­ственное взаимодействие в подобной комбина­ции. Во-вторых, наиболее выраженным дей­ствием нефазодона является блокада 5-НТ₂д рецепторов, а не подавление обратного захва­та серотонина. Тем не менее в настоящее вре­мя мы рекомендуем консервативный подход, предлагающий избегать подобную комбина­цию, в особенности при высоких дозировках (свыше 400 мг/сут).

Миртазапин

Действие миртазапина по блокированию гиста-миновых рецепторов выражено в такой же степени, как и у многих третичных аминов ТЦА [106]. В соответствии с этим миртазапин может усиливать седативное действие алкого­ля и диазепама. Этот феномен, как и можно

386 Принципы и практика психофармакотерапии

было ожидать, распространяется на все бензо-диазепины и другие седативно-снотворные средства. По этой причине при назначении миртазапина следует соблюдать такую же ос­торожность, что и при применении третичных аминов ТЦА, в плане комбинации его с алкого­лем или другими с седативно-снотворными средствами [107]. Кроме указанных работ, до настоящего времени практически не проводи­лось изучения возможного фармакодинами-ческого взаимодействия миртазапина с други­ми лекарственными препаратами. Следователь­но, до накопления достаточных сведений (экс­периментальных и клинических) практическо­му врачу необходимо соблюдать осторожность при назначении такого нового препарата, как миртазапин.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ЗНАЧЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

Одной из сложных проблем в практике врача является решения вопроса, до какой степени следует опасаться медикаментозных назначе­ний женщинам в детородном возрасте и, конеч­но же, в период беременности (см. также разд. "Больные в период беременности" гл. 14). Поста­новка подобного вопроса справедлива и в отно­шении антидепрессантов.

Основанием для подобных опасений явля­ется то, что психотропные препараты по сути своего предназначения способны влиять на функциональную активность нейрохимических модуляторов (например, биогенных аминов) в организме. В психиатрии в основном рассмат­ривают их роль как медиаторов в деятельности сформировавшегося мозга, однако они играют важное значение в качестве хемотаксических агентов в процессе закладки мозга и других органов в утробном состоянии. Таким образом, существует вероятность, что воздействие этих веществ на плод может вызвать тонкие, но очень важные изменения в развитии органов и систем, которые не всегда можно обнаружить у новорожденных. В процессе немногочислен­ных исследований эта проблема изучалась в связи с применением антидепрессантов.

Данный вопрос особенно важен в отно­шении антидепрессантов как наиболее часто назначаемых психотропных препаратов. Они особенно часто назначаются женщинам в дето­родном возрасте, поскольку именно в этом воз­расте чаще всего диагностируются депрессив­ные расстройства.

По понятным причинам возможность про­ведения формальных исследований ограниче­на и доступная информация основана на кли­ническом опыте применения лекарств и попыт­ках выбора контрольной группы из наиболее подходящей популяционной категории. Одна­ко различия в таких группах неизбежны, и одно из основных различии — это причина, по ко­торой одни женщины принимают лекарствен­ные назначения, а другие — нет. Другими сло­вами, болезнь, которая привела к необходимос­ти медикаментозного лечения (в данном случае расстройство настроения), может сама по себе быть фактором риска, снижающим фетальную жизнеспособность либо увеличивающим часто­ту перинатальных осложнений или врожден­ных пороков развития, включая проблемы раз­вития нервной системы, а также основные структурные аномалии (например, волчья пасть, расщелина позвоночника).

Большинство подобных исследований с антидепрессантами ограничиваются ТЦА и SSRI как наиболее часто назначаемыми препарата­ми. Результаты свидетельствуют, что женщина может беременеть на фоне приема этих препа­ратов или, будучи беременной, их принимать [108,109]. Положительным является уже то, что в этих работах не приведено никаких свиде­тельств повышенного риска возникновения структурных аномалий. Однако в ходе данных исследований оценивалось состояние ребенка сразу после рождения, и, таким образом, трудно говорить об отсутствии проблем при дальней­шем формировании нервной системы, которые могут быть обнаружены значительно позднее (например, интеллектуальные или поведенчес­кие нарушения).

SSRI и беременность

SSRI являются наиболее изученными препара­тами в плане возможной тератогенности, и мы