Глава 7. Терапия антидепрессантами 371

• Артериальная гипертония.

• Острая сердечно-сосудистая недостаточ­ность — смерть.

• Психические расстройства:

• Признаки гипомании.

• Скачка идей.

• Ускоренная речь.

• Повышение настроения или дисфория.

• Помрачение сознания.

• Дезориентировка.

• Другие признаки:

• Повышенное потоотделение.

• Повышение температуры.

• Гипертермия.

• Гиперрефлексия.

Гиперпиретическая реакция и смерть могут наступить в результате редкого лекарственного взаимодействия, чаще всего ИМАО с SSRI, вен-лафаксином или нефазодоном (но, возможно, также и с гетероциклическими антидепрессан­тами и меперидином). Поэтому обязательно не­обходимо соблюдать 2-недельный перерыв при переводе назначений с SSRI на ИМАО и как ми­нимум 5 недель — при переключении с флуок-сетина на ИМАО, в особенности на транилцип-ромин. Более длительные интервалы требуются при дозировке флуоксетина свыше 20 мг/сут, так как этот лекарственный препарат подавляет процесс собственного клиренса, и поэтому его период полувыведения становится еще более продолжительным. Вероятно, перерыв в не­сколько дней является достаточным в плане безопасности при переводе больного с назна­чений трициклических антидепрессантов на ИМАО. При первых признаках развития этого синдрома требуется немедленная отмена спро­воцировавшего его препарата. В этой ситуации целесообразно применение метисергида (анта­гониста серотонина) или пропранолола (анта­гониста 5-НТ_1А рецепторов), хотя клиническо­го подтверждения этому пока нет.

Гепатотоксичность

Эта достаточно редкая реакция в первую оче­редь ассоциируется с применением ипрониази-да — гидразинового ИМАО, который в настоя­щее время снят с производства. Гепатотоксич-

ность, по всей видимости, вызывается высво­бождением гидразина, а при применении негид-разиновых ИМАО этого никогда не происходит. При применении современных гидразиновых ИМАО (фенелзин, изокарбоксазид) риск разви­тия гепатотоксического действия очень низок.

Другие побочные явления

К другим реакциям относятся синдром, напоми­нающий красную волчанку, опять же связанный с применением ипрониазида; кожная сыпь; об­щее подавление периода сна — фазы быстро­го движения глаз.

Так же, как и другие антидепрессанты и ли­тий, ИМАО могут вызывать повышение массы тела. В отличие от трициклических антидепрес­сантов, препараты ИМАО не действуют на хо-линергические рецепторы и поэтому не вызы­вают сухости во рту, расстройства зрения и за­поров. Однако так же, как и в случае с трицик-лическими антидепрессантами, адренергичес-кое действие ИМАО вызывает задержку моче­испускания.

К наиболее часто встречающимся психопа­тологическим проявлениям интоксикации пре­паратами ИМАО относится развитие гипомани-кального или маниакального эпизода. Также могут наблюдаться неусидчивость, гиперактив­ность, ажитация, раздражительность и помра­чение сознания. Известны отдельные сооб­щения о развитии параноидных состояний как осложнений при терапии ИМАО.

ДРУГИЕ ВИДЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Венлафаксин

Венлафаксин является единственным предста­вителем своего класса, доступным клиническо­му применению (в настоящее время на стадии разработки находятся еще 2 препарата — дуо-локсетин, милниципрам) [51]. В рамках своего терапевтического диапазона венлафаксин по­давляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина. В ходе исследований в лабо­раторных условиях было показано, что ин­тенсивность подавления захвата серотонина у

372 Принципы и практика психофармакотерапии

этого препарата в 5 раз превосходит интенсив­ность захвата норадреналина. Профиль побоч­ных свойств венлафаксина в полной мере со­ответствует этим экспериментальным данным [52]. В начале своего терапевтического диапа­зона венлафаксин вызывает такие же побочные симптомы, как и SSRI.

Безопасность

при острой передозировке

Подобно SSRI и нефазодону венлафакисин не обладает выраженным действием не натриевые канальцы и благодаря этому имеет широкий терапевтический индекс [53]. При разработке препарата в период его клинических испыта­ний больные переносили без дальнейших серь­езных последствий одномоментное назначение более чем 6750 мг препарата [54]. Подобная ост­рая передозировка не потребовала специфичес­ких терапевтических мероприятий, кроме сест­ринского ухода в связи такими побочными яв­лениями, как тошнота и рвота. Кстати, рвота сама по себе уменьшает тяжесть проявлений значительной передозировки препарата.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Наиболее часто наблюдаемые побочные явле­ния (например, тошнота и сонливость) при на­значении венлафаксина напоминают те, кото­рые возникают при приеме SSRI, в частности, на фоне рекомендуемых стартовых дозировок (75 мг/сут) (см. табл. 7.25). Это соответствует фармакологическим особенностям венлафакси­на, так как его наиболее интенсивное действие проявляется в виде подавления обратного за­хвата серотонина.

Тем не менее при дальнейшем увеличении дозировки венлафаксин вызывает ряд других осложнений, зависящих от уровня дозировки, включая повышение артериального давления, усиление потоотделения и тремор (табл. 7.26). Это соответствует данным о том, что при вы­соких дозировках венлафаксин вызывает физи­ологически значимое потенцирование норад­реналина путем подавления механизма его об­ратного захвата. Данные случаи повышения артериального давления вызвали некоторые

опасения, однако это побочное действие пре­парата редко проявляется при дозировках, ниже 225 мг/сут [54, 55]. При клинических ис­пытаниях препарата такое осложнение наблю­далось менее чем у 3 % больных (отмена назна­чений потребовалось только 1 % больных) [55]. В среднем, увеличение артериального давления составило:

• 1 мм рт. ст. у больных, принимавших 75 мг/сут венлафаксина;

• 2 мм рт. ст. у больных, принимавших 225 мг/сут венлафаксина;

• 7,5 мм рт. ст. у больных, принимавших 375 мг/сут венлафаксина [56].

Возраст, пол, состояние почечной и пече­ночной функций и изначальный уровень арте­риального давления больного не являлись кли­нически значимыми предикторами риска раз­вития данного осложнения [54-57]. При про­ведении клинических испытаний новых препа­ратов больных с неустойчивым артериальным давлением не включают в исследования, поэто­му трудно судить, является ли такая неустойчи­вость фактором риска при приеме венлафакси­на. При испытании венлафаксина все больные были разбиты на четыре группы по признаку величины артериального давления. При при­еме венлафаксина в группе больных с наибо­лее высоким артериальным давлением наблю­далось его снижение [54].

Больным, у которых клинически значимо проявлялось повышение артериального давле­ния при приеме венлафаксина, как правило, не приходилось отменять препарат и удавалось купировать это осложнение назначением гипо-тензивных средств. У этих больных не отменя­ли венлафаксин, потому что только он (после неудачного лечения другими антидепрессанта­ми) положительно действовал на клинические проявления депрессии.

Когда это было возможно, применялись и другие методы: уменьшение дозировки или пе­реключение на другой класс антидепрессантов. Таким образом, главным было своевременное обнаружение этого осложнения, а лечение его не представляло сложностей. Фактически в рам­ках клинических испытаний все случаи повы­шения артериального давления у больных про-