Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_06_17

Прошло уже более двух десятилетий как в клиническую практику в качестве лекарственного средства вошел и утвердился (как это ни парадоксально) один из сильнейших среди известных ядов — ботулинический токсин. Уникальное избирательное действие ботулотоксина позволило с успехом применять его в неврологии, дерматологии, косметологии и других областях медицины. Спектр показаний к его использованию постоянно расширяется.

В80—90-е гг. XX века были опубликованы первые работы с описанием положительного воздействия ботулотоксина на постинсультную спастичность [13, 41]. Со временем количество исследований [1, 2, 4, 5, 8, 10, 15, 16, 37, 39, 40, 45], в том числе рандомизированных многоцентровых, значительно увеличилось; появился ряд обобщающих исследований, в том числе метаанализов [11, 43]. В настоящее время определены оптимальные дозы, выработаны схемы лечения и клинические рекомендации по ведению пациентов с постинсультной спастичностью.

Целью данной статьи является проведение анализа наиболее интересных фундаментальных исследований в данной области.

Существует много определений спастичности. Наиболее признанной является дефиниция Ланса: «Спастичность — двигательное нарушение, возникающее вследствие повреждения супраспинальных или краниально расположенных спинальных нейронов и характеризующееся повышением тонуса мышц вместе с усилением сухожильных рефлексов» [27]. Спастичность относится к числу симптомокомплексов, характерных для таких заболеваний, как детский церебральный паралич (ДЦП), инсульт, рассеянный склероз, черепно-мозговая и спинальная травма и др. Клиническая картина данного синдрома у перенесших инсульт довольно характерна и не представляет затруднений при диагностике (флексорный гипертонус руки и/или эквиноварусная деформация нижней конечности).

Вкомплексной терапии постинсультной спастичности все большее место отводится применению ботулотоксина, особенно

вслучаях, резистентных к общепринятой терапии. Первым препаратом ботулотоксина типа А (БТА) стал ботокс, выпускаемый компанией «Allergan Inc». (США). В 1989 г. ботокс был разрешен FDA США к применению для лечения косоглазия, блефароспазма и лицевого гемиспазма, затем — цервикальной дистонии и позднее — в косметологии для устранения морщин.

Всего существует 7 серотипов ботулотоксина, в клинической практике официально разрешены к использованию 2 серотипа — A и B. На сегодняшний день кроме ботокса применяются и другие препараты БТА: диспорт («Ипсен Лтд», Франция), лантокс

© С.Е. Хатькова, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:6:87

(«Ланчжоу», Китай), ксеомин («Мерц», ФРГ). Препараты ботулотоксина типа В представлены миоблоком/нейроблоком («Solstice Neurosciences», США).

Фармакологический эффект БТА объясняется его способностью блокировать транспортный белок SNAP-25, перемещающий синаптические пузырьки с медиатором ацетилхолином внутри пресинаптического окончания, образующего нервномышечный синапс. БТА, обладающий большой молекулярной массой (лекарственная форма имеет 900 кДа — 2 молекулы нейротоксина и 2 белковых комплекса по 300 кДа каждый), проникает внутрь синаптической бляшки посредством эндоцитоза, где в аксоплазме распадается на легкую (активное начало) и тяжелую цепи. Указанные детали имеют существенное значение для объяснения как прямого эффекта блокады проведения нервного импульса в синапсе, так и образования нейтрализующих антител ко всему нейротоксин-гемаглютининовому комплексу.

Необходимо отметить, что в последние годы появились работы, в которых анализируются механизмы действия ботулотоксина не только на периферии (нервно-мышечный синапс и афферентные входы от мышечных веретен), но и в центральной нервной системе. Так, R. Rosales и A. Chua-Yap [34] в своей статье сообщают о результатах исследований, в которых четко показана возможность центрального механизма действия БТА за счет прямого влияния на ЦНС. Было продемонстрировано, что БТА, введенный периферически, воздействует на центральные сети нейронов мозга посредством проникновения в ЦНС с ретроградным аксональным транспортом, включая транснейрональный переход (трансцитоз).

Ботокс разрешен к клиническому применению в России, как и в европейских странах, при лечении блефароспазма, гемифациального спазма, цервикальной дистонии, спастичности руки после инсульта, динамической деформации стопы, вызванной спастичностью при ДЦП у детей старше 2 лет. В США официально зарегистрированные показания, кроме перечисленных выше, включают косоглазие, подмышечный гипергидроз и морщины лба.

Неврологами многих стран накоплен большой опыт использования БТА (ботокса) при лечении постинсультной спастичности, требующий всестороннего изучения и обобщения.

Очень важным вопросом является определение оптимальных дозировок ботокса для лечения гипертонуса мышц верхней и нижней конечностей после инсульта. Еще 8—10 лет назад этот вопрос активно обсуждался, существовали разные мнения, проводились многочисленные исследования, в результате которых

E-mail: hse15@mail.ru

Таблица 1. Распределение доз ботокса (ЕД) между мышцами верхней конечности (по [19])

данную проблему можно считать решенной. На основании результатов большого количества исследований определены эффективные дозировки для всех мышц, формирующих спастический симптомокомплекс (табл. 1, 2).

Многие вопросы, которые стояли перед неврологами на разных временных этапах, сейчас уже решены. Это касается прежде всего (как уже указывалось) дозировок — ранее ни одна из работ не обходилась без сравнения как минимум трех последовательных доз [3, 12, 28, 31, 38]. Также довольно хорошо изучен вопрос о необходимости повторных инъекций ботулотоксина с целью пролонгирования положительного эффекта, об оптимальных

Таблица 2. Распределение доз ботокса (ЕД) между мышцами нижней конечности (по [19])

сроках проведения ботулинотерапии после перенесенного инсульта и др. Однако по-прежнему остается много вопросов, связанных с диффузией нейротоксина, ретроградным транспортом (данная проблема подробно обсуждена в недавнем обзоре R. Rosales и A. Chua-Yap [34]), иммуногенными свойствами [23], индивидуальной чувствительностью.

Поэтому в настоящем обзоре большее внимание будет уделяться интегральным оценкам главным образом многоцентровых исследований и мета-анализов, на основании которых можно сделать обобщения и выводы, монографиям, руководствам, клиническим рекомендациям и консенсусам научных обществ и национальных ассоциаций неврологов и смежных специалистов [22, 29, 36, 42].

Для удобства литературные источники разбиты на 2 блока: посвященные лечению спастичности мышц верхней конечности и мышц нижней конечности (табл. 3, 4).

Обобщенный анализ работ по лечению спастичности верхней и нижней конечностей с применением ботокса говорит в целом о положительном его эффекте. Проведенные в последние

годы мета-анализы, основанные на результатах рандомизированных контролируемых многоцентровых исследований, проведенных согласно принципам доказательной медицины, также свидетельствуют о высокой клинической эффективности данного препарата [11, 14, 19, 34, 39, 43]. Большинство авторов отмечают положительный результат по данным тестирования и шкалам оценки спастичности. Однако далеко не всегда удается при этом получить функциональное улучшение. Многие специалисты констатируют большую эффективность использования БТА в ранние сроки после инсульта (до 3 мес) для предупреждения развития спастичности [17]. Исследования на эту тему продолжаются.

В целом создается представление, что инъекции средних доз ботокса 100–300 ЕД (диспорта 500—1500 ЕД) при четких клинических показаниях и целевых реабилитационных установках обычно ведут к снижению мышечного тонуса, уменьшению боли, улучшению гигиены кисти, ходьбы.

Алгоритм лечения. Данный вопрос сейчас стоит в центре внимания многих исследователей, занимающихся комплексной терапией постинсультной спастичности с использованием БТА. Всегда важно определить исходное состояние пациента, его реабилитационный потенциал, чтобы выбрать правильную стратегическую цель и определить задачи лечения. В этом отношении интересны работы A. Ward и соавт. [44, 45], в которых обсуждаются теоретические и методические вопросы лечения спастичности.

Сочетанное действие. С высокой степенью доказательности показано, что спастичность верхней конечности у постинсультных больных достоверно в большей степени снижается при сочетании БТА с другими лечебными факторами (электростимуляция, шинирование и др.) [6, 21, 24]. То же относится и к нижней конечности, где при функциональном тестировании чаще, чем при лечении спастичности мышц верхней конечности, отмечается положительный эффект (ускоряется ходьба и т.д.). Именно при комбинированном применении различных видов лечения достигается главная цель реабилитации постинсультных больных

— улучшение активной функции конечностей. При этом решаются и вторичные цели — улучшение пассивной функции руки: снижение боли, уменьшение нагрузки на сиделку и т.д.

Повторность введения. В результате многочисленных исследований показана целесообразность повторных инъекций ботокса для поддержания достигнутого лечебного эффекта [4, 20]. Как правило, длительность положительного эффекта от введения ботокса составляет 8—16 нед. В связи с этим определен и оптимальный интервал между инъекциями — не менее 3 мес, что диктуется возможностью образования нейтрализующих антител.

Побочные эффекты. Следует учитывать возможность появления как локальных, так и системных побочных эффектов. И те, и другие хорошо описаны в инструкциях по применению препарата и в опубликованных исследованиях. Тем не менее данная проблема нуждается в дальнейшем изучении. Вопрос о дозозависимости применительно к безопасности ботулинотерапии пока не имеет однозначного ответа. Особенно тщательно предстоит разобраться в механизмах возникновения системных побочных эффектов, поскольку такие явления, как послеинъекционная генерализованная слабость и др. необходимо будет спроецировать на недавно полученные новые сведения о прямом воздействии БТА на ЦНС через ретроградный транспорт нейротоксина, что представляет ценность для объяснения патогенетических механизмов спастичности.

Фармакоэкономика. Существенным моментом в комплексной терапии с применением БТА является фармакоэкономика. В этом отношении показательна работа A. Ward и соавт. [44]. В ней продемонстрировано, что при сравнении стоимости лечения постинсультной спастичности с использованием пероральных лекарственных средств и ботокса в последнем случае отмечается большая экономическая эффективность.

Представленные материалы показывают, что использование ботокса получило широкое распространение в клинической практике в целом и применительно к лечению спастичности, развивающейся после инсульта, в частности. Большинство авторов подчеркивают значение аддитивности, использования синергичных факторов при терапии спастичности, когда ботокс применяется в комплексе с физиотерапевтическими методами и способами фиксации и растяжения. Все вышеуказанные факты свидетельствуют о том, что в руках врачей-неврологов в виде ботулотоксина имеется высокоэффективный инструмент для лечения постинсультной спастичности.

1.Орлова О.Р., Яхно Н.Н. Применение ботокса (токсина ботулизма типа

A)в клинической практике: руководство для врачей. М: Каталог 2001;208.

2.Скоромец А.А., Тимербаева С.Л., Коренко Л.А. и др. Использование ботулинического токсина типа A (диспорта) в лечении спастичности нижней конечности после перенесенного инсульта: двойное слепое проспективное плацебо-контролируемое испытание. Неврол журн 2001;101:6:5:34—37.

3.Bakheit A.M.O., Thilmann A.F., Ward A.B. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, dose ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of Botulinum toxin type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke. Stroke 2000;31:2402—2406.

4.Bakheit A.M., Fedorova N.V., Skoromets A.A. et al. The beneficial antispasticity effect of botulinum toxin type A is maintained after repeated treatment cycles. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1558—1561.

ton Keynes: Authorhouse Publishing 2007.

6.Bayram S., Sivrioglu K., Karli N., Ozcan O. Low-dose botulinum toxin with short-term electrical stimulation in poststroke spastic drop foot: a preliminary study. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:75—81.

Botulinum toxin injections in the upper limb. Am J Phys Med Rehabil 2000;79:377—384.

27.Lance J.W. The control of muscle tone, reflexes, and movement: Robert Wartenberg Lecture. Neurology 1980;30:12:1303—1313.

num toxinin stroke patients with severe upper limb spasticity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:30—35.

8.Bhakta B.B. Management of spasticity in stroke. Br Med Bull 2000;56:2:476— 485.

9.Brashear A., Gordon M.F., Elovic E. et al. Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Engl J Med 2002;347:6:395—400.

10.Brin M.F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxity, and immunology. Muscle & Nerve 1997;20:Suppl 6:146—168.

11.Cardoso E., Rodrigues B., Lucena R. et al. Botulinum toxin type A for the treatment of the upper limb spasticity after stroke: a meta-analysis. Arq Neuro-Psiquiatr 2005;63:1:30—33.

12.Childers M.K., Brashear A., Jozefczyk P. et al. Dose-dependent response to intramuscular botulinum toxin type A for upper-limb spasticity in patients after a stroke. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:1063—1069.

13.Das T.K., Park D.M. Botulinum toxin in treating spasticity. Br J Clin Practice 1989;43:403—410.

14.Davis Th.L., Brodsky M.A., Carter V.A. et al. Consensus statement on the use of botulinum neurotoxin to treat spasticity in adults. Pharm Ther 2006;31:11:666—682.

15.Esquenazi A., Mayer N.H. Instrumented assessment of muscle overactivity and spasticity with dynamic polyelectromyographic and motor analysis for treatment planning. Am J Phys Med Rehabil 2004;83:Suppl:S19—S29.

16.Farina S. et al. Combined effects of botulinum toxin and casting treatments on lower limb spasticity after stroke. Functional Neurology 2008;23:2:87— 91.

17.Francis H.P., Wade D.T., Turner-Stokes L. et al. Does reducing spasticity translate into functional benefit? An exploratory meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2004;75:11:1547—1551.

18.Francisco G.E., Boake C., Vaughn A. Botulinum toxin in upper limb spasticity after acquired brain injury: a randomized trial comparing dilution techniques.Am J Phys Med Rehabil 2002;81:355—363.

19.Francisco G.E. Botulinum toxin for post-stroke spastic hypertonia: a review of its efficacy and application in clinical practice. Ann Acad Med Singapore 2007;36:1:22—30.

20.Gordon M.F., Brashear A., Elovic E. et al. Repeated dosing of botulinum toxin type A for upper limb spasticity following stroke. Neurology 2004;63:1971—1973.

21.Gracies J.-M., Singer B.J., Dunne J.W. The role of botulinum toxin injections in the management of muscle overactivity of the lower limb. Disabil Rehabil 2007;29:23:1789—1803.

22.Guidelines for the use of botulinum toxin (BTX) in the management of spasticity in adults. Clinical Effectiveness & Evaluation Unit. Royal College of Physicians. July 2002;17.

23.Hatheway C., Dang C. Immunogenecity of neurotoxins of Clostridium botulinum. In: Therapy with Botulinum Toxins. Eds. J. Jankovic, M. Hallett. New York: Marcel Dekker Inc 1994;25:93—107.

24.Hesse S., Reiter F., Konrad M., Jahnke M.T. Botulinum toxin type A and short-term electrical stimulation in the treatment of upper limb flexor spasticity after stroke: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Clin Rehabil 1998;12:381—388.

25.Kirazli Y., On A.Y., Kismali B., Aksit R. Comparison of phenol block and botulinus toxin type A in the treatment of spastic foot after stroke: a randomized, double-blind trial. Am J Phys Med Rehabil 1998;77:510—515.

ranging study to evaluate efficacy and safety of three doses of botulinum toxin type A (Botox) for the treatment of spastic foot. Neurol Sci 2005;26:26—31.

29.Ozcakir S., Sivrioglu K. Botulinum toxin in poststroke spasticity. Clin Med Res 2007;5:2:132—138.

30.Pierson S.H., Katz D.I., Tarsy D. Botulinum toxin A in the treatment of spasticity: functional implications and patient selection. Arch Phys Med Rehabil 1996;77:717—721.

31.Pittock S.J., Moore A.P., Hardiman O. et al. A double-blind randomised placebo-controlled evaluation of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of spastic equinovarus deformity after stroke. Cerebrovasc Dis 2003;15:4:289—300.

32.Reiter F., Danni M., Ceravolo M.G., Provinciali L. Disability changes after treatment of upper limb spasticity with Botulinum toxin. J Neurol Rehab 1996;10:47—52.

33.Rodriquez A.A., McGinn M., Chappell R. Botulinum toxin injection of spastic finger flexors in hemiplegic patients. Am J Phys Med Rehabil 2000;79:44—47.

34.Rosales R.L., Chua-Yap A.S. Evidence-based systematic review on the efficacy and safety of botulinum toxin — A therapy in post-stroke spasticity. J Neurol Transm 2008;115:4:617—623.

35.Sampaio C., Ferreira J.J., Pinto A.A. et al. Botulinum toxin type A for the treatment of arm and hand spasticity in stroke patients. Clin Rehabil 1997;11:3—7.

36.Seeberger L.C., O’Brien Ch.F. Botulinum toxins. In: Clinical evaluation and management of spasticity. Eds.D.A. Gelber, D.R. Jeffery. New Jersey: Humana Press Totowa 2002;173—186.

37.Sheean G. Botulinum toxin treatment of adult spasticity. Drug Safety 2006;29:1:31—48.

38.Simpson D.M., Alexander D.N., O’Brien C.F. et al. Botulinum toxin type A in the treatment of upper extremity spasticity: a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Neurology 1996;46:1306—1310.

39.Simpson D.M., Gracies J-M., Graham H.K. et al. Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of spasticity (an evidence-based review): Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008;70:1691—1698.

40.Smith S.J., Ellis E., White S., Moore A.P. A double-blind placebo controlled study of Botulinum toxin in upper limb spasticity after stroke or head injury. Clin Rehabil 2000;14:5—13.

41.Snow B.J., Tsui J.K.C., Bhatt M.H. et al. Treatment of spasticity with Botulinum toxin: a double-blind study. Ann Neurol 1990;28:512—515.

42.Teasel R., Foley N., Salter K., Bhogal S. Evidence-based review of stroke rehabilitation. Appendix: Botulinum toxin in the treatment of limb spasticity. Canadian Stroke Network 2007;19.

43.Van Kuijk A.A., Geurts A.C.H., Bevaart B.J.W., van Limbeek J. Treatment of upper extremity spasticity in stroke patients by focal neuronal or neuromuscular blocade: a systematic review of the literature. J Rehab Med 2002;34:51—61.

44.Ward A., Roberts G., Warner J., Gillard S. Cost-effectiveness of botulinum toxin type A in the treatment of post-stroke spasticity. J Rehab Med 2005;37:252—257.

45.Ward A.B. Spasticity treatment with botulinum toxin. Turk J Med Rehab 2007;53:Suppl 2:6—12.