Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_07_03

Внутримозговые кровоизлияния как тяжелейшее осложнение артериальной гипертонии — одна из наиболее актуальных проблем современной неврологии. Особая медико-социальная значимость этой патологии обусловлена высокой летальностью и инвалидизацией среди выживших больных [2, 4, 7, 9], что определяет актуальность поиска новых методов ее рациональной терапии.

У 75% больных с внутримозговыми кровоизлияниями гипертонической этиологии диагностируется также атеросклероз, который является главной причиной поражения таких органов-мишеней, как сердце, головной мозг, магистральные и периферические сосуды [3, 5, 8, 10].

Характерные для атеросклероза метаболические нарушения, такие как дислипидемия, воздействуют на важнейший барьерный орган — эндотелий, приводя к его дисфункции.

За последние годы опубликовано множество работ, подтверждающих профилактическую значимость статинов в отношении прогрессирования атеросклероза и развития инсульта. Доказано, что статины могут оказывать корригирующее влияние на эндотелиальную дисфункцию [1, 12, 14].

В литературе [15, 16] имеются данные о применении гиполипидемических препаратов у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ишемическим инсультом и лишь единичные сообщения об использовании статинов у больных с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. Работ, посвященных применению статинов, в частности симвастатина, у больных с гипертоническими внутримозговыми кровоизлияниями (ГВК) в доступной литературе авторы не встретили.

Целью данного исследования явилось изучение влияния симвастатина на функцию эндотелия и исходы заболевания у больных с ГВК.

Материал и методы

Проанализированы результаты лечения 23 больных (15 мужчин, 8 женщин) в возрасте от 41 года до 74 лет (средний — 59,4±6,9 года) с ГВК. Больные находились на лечении в отделении нейрохирургии Мариинской городской больницы Санкт-Петербурга (11 больных) и отделении нейрохирургии Самаркандского филиала Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи (12 больных) в период с 2006 по 2007 г.

У всех пациентов внутримозговое кровоизлияние произошло на фоне подъема АД. Средние цифры АД в момент развития инсульта составили 185/110 мм рт.ст. При поступлении в стационар больные обеих групп были сопоставимы по таким показателям, как тяжесть общего состояния, уровень нарушения сознания, выраженность очагового неврологического дефицита.

Большинство больных (78,3%) поступили в стационар в 1-е сутки заболевания.

В ясном сознании поступили 4 пациента, в состоянии умеренного и глубокого оглушения — 9, в сопоре — 6, в умеренной коме — 4. Тяжесть состояния больных в остром периоде оценивали по шкале комы Глазго и шкале Ю.К. Зубкова и соавт. [6], в которой имеются следующие градации состояния: компенсированное, субкомпенсированное и декомпенсированное. Компенсированному состоянию соответствовало 13—15 баллов по шкале Глазго, субкомпенсированному — 8—12 баллов, декомпенсированному — 3—7 баллов. В компенсированном состоянии госпитализировано 13 пациентов, в субкомпенсированном

— 6, в декомпенсированном — 4 больных.

Всем больным при поступлении и в динамике проводили компьютерную томографию (КТ) головного мозга.

Латеральные гематомы выявлены в 11, медиальные — в 8 и лобарные — в 4 случаях. Объем гематом был от 9 до 36 см³ (средний — 18,8±3,1 см³).

Больных разделили на 2 группы, при этом у пациентов сравниваемых групп на время начала исследования не было выявлено каких-либо статистических различий по клинико-неврологическим показателям и лабораторным данным.

12 больных 1-й группы (контроль) получали только базисную терапию, включавшую нормализацию АД, купирование психомоторного возбуждения, рвоты, гипертермии, обезвоживания, коррекцию нарушений дыхания

икровообращения, борьбу с отеком мозга, профилактику

илечение соматических осложнений, адекватное питание.

11 больных 2-й группы (основная), помимо базисной терапии, получали симвастатин в дозе 20 мг/сут однократно с 1-го дня заболевания в течение одного месяца.

Лабораторные методы исследования включали определение общего холестерина плазмы крови (ХС), триглицеридов, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, глюкозы, билирубина, мочевины, печеночных ферментов — аспартатаминотрансферазы (АСаТ) и аланинаминотрансферазы (АЛаТ).

Функциональное состояние эндотелия оценивали с помощью ультразвуковой методики определения

эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком [11] и определения уровня десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов (ДЦЭ) периферической крови [13].

Результаты лечения больных оценивали по состоянию липидного обмена и функционального состояния эндотелия, а также по исходам заболевания по модифицированной шкале Рэнкина [17] через 1 мес после начала инсульта. Основными конечными точками, используемыми для оценки эффективности лечения, являлись дискретные исходы инсульта (благоприятный или неблагоприятный исход) к концу 1-го месяца заболевания. Неблагоприятным исходом считали смерть больного или выраженную степень инвалидизации (4—5-й уровень инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина). К благоприятным исходам относили случаи, при которых больной оставался жить, и его инвалидизация соответствовала 1—3-му уровню по модифицированной шкале Рэнкина.

Полученные результаты обрабатывали с помощью методов математической статистики, представленных в пакетах Statistica 5.5. Был рассчитан относительный риск и снижение относительного риска неблагоприятного исхода. Достоверность различий между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента для малых выборок.

Результаты

Больные 2-й группы назначение симвастатина в суточной дозе 20 мг перенесли удовлетворительно. Значимых побочных эффектов, заставивших отказаться от приема препарата, не отмечалось. Уровень печеночных трансаминаз (АСаТ и АЛаТ) до начала приема симвастатина и после месячного курса значимо не отличался (p>0,05).

Показатели липидного обмена и функционального состояния эндотелия у больных с ГВК представлены в таблице. Сравнение этих показателей между группами не выявило каких-либо достоверных различий до начала лечения (p>0,05).

Убольных обеих групп при поступлении отмечались повышенные уровни триглицеридов, ХС и его атерогенной фракции ХС ЛПНП. Уровень ХС ЛПВП был понижен. У больных 1-й группы такие нарушения были выявлены в 75% случаев, 2-й группы — в 72,7%. Применение симвастатина у большинства больных 2-й группы нормализовало липидный спектр крови. Особенно это проявилось в снижении уровня общего ХС (на 24,6%) и ХС ЛПНП (на 26,8%) (см. таблицу). У 7 больных были достигнуты целевые уровни общего ХС (менее 5,0 ммоль/л) и ХС ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л).

Убольных обеих групп имело место значительное нарушение функционального состояния эндотелия. Известно, что у здоровых людей прирост диаметра плечевой артерии в пробе ЭЗВД должен быть больше 10%. Если данный показатель составляет меньше 10%, это свидетельствует о наличии дисфункции эндотелия [20]. У больных обеих групп в острый период кровоизлияния зарегистрировано снижение ЭЗВД плечевой артерии на 20—25% (см. таблицу).

Уровень ДЦЭ в крови больных с ГВК превышал условную норму более чем в 2 раза. У здоровых людей, по данным J. Hladovec [13], количество ДЦЭ составляет от 2 до 4 клеток/100 мкл (не более 5 клеток/100 мкл).

Включение в комплексную терапию симвастатина способствовало улучшению функционального состояния эндотелия сосудов. Отмечалось достоверное возрастание ЭЗВД плечевой артерии в 1,5 раза (р<0,01). Уровень ДЦЭ достоверно снизился на 39,8% (р<0,01), не достигнув, однако, уровня условно нормальных величин (см. таблицу).

У пациентов 1-й группы нарушение функционального состояния эндотелия коррелировало с менее выраженным регрессом очагового неврологического дефицита и соответственно худшим исходом болезни. Функциональные исходы, оцениваемые по модифицированной шкале Рэнкина, показали, что во 2-й группе пациентов с благоприятным исходом (1—3-й уровень инвалидизации) было на 12,9% больше по сравнению с 1-й группой. Применение симвастатина позволило снизить риск неблагоприятного исхода (4—5-й уровень инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина плюс смертельные случаи) на 22%.

Обсуждение

У пациентов с ГВК наряду с нарушениями липидного обмена выявлены также признаки дисфункции эндотелия. Нарушение вазоконстрикторной реакции, по результатам исследования ЭЗВД, связано с тем, что в условиях нарушения липидного обмена происходит снижение выработки и избыточное разрушение одного из основных вазодилататоров — оксида азота, и наблюдается дисбаланс между синтезом вазодилататорных и вазоконстрикторных

веществ в пользу последних [18]. Уровень десквамации эндотелиальных клеток отражает степень поражения сосудистой стенки и позволяет судить о тяжести течения заболевания и оценить эффективность проводимой терапии [19].

Подобные изменения показывают патогенетическую заинтересованность дисфункции эндотелия в прогрессировании вторичных повреждающих факторов при ГВК, а именно вазоспазма и вторичной ишемии мозга.

Назначение больным 2-й группы симвастатина показало, что препарат наряду с гиполипидемическим эффектом положительно влияет на некоторые характеристики функционального состояния эндотелия, что проявлялось в приросте ЭЗВД и уменьшении уровня ДЭЦ, и улучшает исходы заболевания.

Улучшение функции эндотелия может объясняться нормализацией липидного спектра крови, за счет как снижения концентрации атерогенной фракции ЛПНП, так и плейотропных эффектов, а именно улучшением продукции оксида азота эндотелием, т.е. восстановления баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными медиаторами, и ангиопротекторным эффектом на сосудистую стенку.

Таким образом, применение симвастатина в комплексной терапии больных с ГВК способствует улучшению функционального состояния эндотелия, что свидетельствует о патогенетическом действии данного вида терапии. Включение симвастатина в терапию ГВК позволяет уменьшить долю неблагоприятных исходов.

ризмами сосудов головного мозга. Анатомическая форма кровоизлияния и фазность течения геморрагического периода: Метод. рекомендации. Л 1989; 15.

7.Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. М 2005; 191.

8.Кариев М. Съезд нейрохирургов России, 4-й: Материалы. Хирургическое лечение геморрагических инсультов. М 2006; 264.

9.Пирадов М.А. Геморрагический инсульт: новые подходы к диагностике и лечению. Нервные болезни 2005; 1: 17—19.

10.Чеботарева Н.М. Хирургическое лечение внутримозговых кровоизлияний, обусловленных артериальной гипертензией. М: Медицина 1984; 174.

11.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 8828: 1111—1115.

12.Endres M., Laufs U. Effects of Statins on Endothelium and Signaling Mechanisms. Stroke 2004; 35: 2708—2011.

13.Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol Bohemoslov 1978; 27: 2: 140—144.

14.Laufs U., Fata V.L., Liao J.K. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase blocks hypoxia-mediated down-regulation of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem 1997; 272: 31725—31729.

15.Lynch J.R., Wang H., McGirt M.J. et al. Simvastatin reduces vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of a pilot randomized clinical trial. Stroke 2005; 36: 9: 2024—2026.

16.McGirt M.J., Lynch J.R., Parra A. et al. Simvastatin increases endothelial nitric oxide synthase and ameliorates cerebral vasospasm resulting from subarachnoid hemorrhage. Stroke 2002; 33: 2950—2956.

17.Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60: II. Prognosis. Scottish Med J 1957; 2: 200—213.

18.Shoji T., Nishizawa J., Fukumoto M., Shimamura K. Inverse relationsip between circulating oxidized low density lipoprotein and antioxLDL antibody levels in healthy subjects. Atherosclerosis 2000; 148: 171—177.

19.Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels. J Hypertens 1999; 17: 8: 1047—1058.

20.Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. Clin Cardiol 1997; 20: 5: 426—432.