Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
19
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
146.91 Кб
Скачать

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Эффективность акатинола мемантина при умеренно выраженном когнитивном расстройстве

Д.м.н., проф. О.С. ЛЕВИН1, к.м.н., н.с. Н.А. ЮНИЩЕНКО, асп. М.А. ДУДАРОВА

Efficacy of acatinol memantine in mild cognitive disorder

O.S. LEVIN, N.A. YUNISHCHENKO, M.A. DUDAROVA

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Провели открытое 6-месячное клиническое исследование эффективности акатинола у 40 пациентов по сравнению с действием пирацетама (20 больных) с умеренным когнитивным расстройством (УКР), средний возраст больных был 67,7±7,2 года. Оценка состояния пациентов велась по ряду шкал, опросников и нейропсихологических тестов до лечения, через 3 мес и 6 мес терапии. Акатинол назначался в дозе 10 мг в сутки, 20 пациентам — пирацетам в дозе 1200 мг в сутки. Исследование завершили 38 (95%) пациентов, принимавших акатинол, и 18 (90%) пациентов, принимавших пирацетам. При терапии акатинолом у 5% пациентов отмечено ухудшение, у 20% — отсутствие динамики, у 35% — умеренное улучшение, у 25% — выраженное улучшение, у 15% — значительное улучшение. При терапии акатинолом доля пациентов с ухудшением и отсутствием эффекта была достоверно ниже, а доля пациентов с выраженным и значительным улучшением — достоверно выше, чем при лечении пирацетамом. Общая оценка когнитивных функций по шкале MMSE в обеих группах достоверно увеличилась к концу 3-го месяца, однако только у пациентов, принимавших акатинол, достигнутое улучшение сохранялось к концу 6-го месяца. Лечение акатинолом обусловило также положительную динамику симптомов депрессии, субъективных симптомов и качества жизни. При дизрегуляторном типе УКР была отмечена более выраженная положительная динамика, чем при амнестическом типе УКР. Введено понятие УКР с высоким риском трансформации в деменцию, при котором применение акатинола может быть наиболее целесообразным.

Ключевые слова: умеренное когнитивное расстройство, деменция, акатинол мемантин, пирацетам.

An open 6 month clinical trial of efficacy of acatinol has been carried out in patients with mild cognitive disorder (MCD). Forty patients received acatinol and 20 patients of comparison group were treated with piracetam. Mean age of patients was 67,7±7,2 years. Patient’s state was assessed with a battery of scales, questionnaires and neuropsychological tests. Acatinol was prescribed in dosage 10 mg daily and piracetam in dosage 1200 mg daily at baseline, after 3 and 6 months of treatment. Thirty-eight (95%) of patients treated with acatinol and 18 (90%) of patients treated with piracetam have completed the treatment. In the acatinol group, worsening was seen in 5% of patients, no changes — in 20%, moderate improvement — in 35%, marked improvement

— in 25%, substantial improvement — in 15%. Portion of patients with worsening or absence of changes was significantly lower and that with marked and substantial improvement was higher in the acatinol group compared to the piracetam group. The global assessment of cognitive functions on the MMSE scale was significantly increased to the end of 3rd month in both groups. However this improvement was maintained to the end of 6th month only in patients treated with acatinol. In the latter group, the positive changes of depressive symptoms, subjective symptoms and quality of life were shown. The positive dynamics was more pronounced in patients with dysregulation type of MCD compared to patients with amnesic type. The authors suggest a term «MCD with a high risk of transition to dementia». For this type of MCD the use of acatinol may be most necessary.

Key words: mild cognitive impairment, dementia, acatinol memantine, piracetam.

Термин «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) ис-

УКР часто рассматривается как наиболее ранняя стадия раз-

пользуется для обозначения переходного состояния, при котором

вития различных деменций при болезни Альцгеймера, церебро-

интеллектуальное снижение выходит за рамки естественного

васкулярной патологии и других заболеваниях [9, 35]. Мета-

возрастного ослабления когнитивных способностей, сопрово-

анализ 41 исследования [33], в которых оценивалась частота

ждается жалобами пациента на снижение памяти или ограниче-

трансформации УКР в деменцию, показал, что она существенно

ние интеллектуальных возможностей, но не достигает той степе-

ниже — в среднем 6,7% в год, чем полагали ранее —10—15% в год.

ни, которая приводит к социальной дезадаптации и позволяет

Более того, кумулятивный риск развития деменции даже при

констатировать наличие хотя бы легкой деменции [2—4, 40].

многолетнем наблюдении стремится не к 100%, как предполагали

УКР, согласно данным различных исследований, выявляется у

ранее, а скорее «застывает» на уровне 50 и даже 33%. Таким об-

4—18% пожилых лиц [3, 26, 33].

разом, УКР следует считать гетерогенным состоянием, прогрес-

 

 

 

© Коллектив авторов, 2009

1E-mail: neirolev@mail.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:7:36

 

36

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

КОРРЕКЦИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

сирование которого с развитием в конечном итоге деменции не является строго закономерным. Тем не менее риск развития деменции у лиц с УКР в 6—15 раз выше, чем у лиц без когнитивных нарушений.

Подобно деменции, УКР представляется гетерогенным состоянием. В одних случаях у пациентов преимущественно страдает сфера памяти (амнестический вариант), и им угрожает развитие болезни Альцгеймера. В других случаях в большей мере вовлекаются иные когнитивные сферы, прежде всего лобные функции (дизрегуляторный или лобный вариант УКР), и пациентам угрожает развитие других форм деменции (сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция и др.). Наблюдается и сочетанное нарушение когнитивных функций (комбинированный вариант УКР) [5].

Учитывая широкую распространенность УКР в популяции и тенденцию к увеличению доли пожилых лиц в обществе, благодаря чему неизбежен рост частоты деменции, ранняя диагностика и поиск средств, улучшающих психические функции больных, могут иметь важное медико-социальное значение. Предполагается, что терапевтическое вмешательство на стадии УКР потенциально способно отсрочить момент развития деменции. Потенциально полезны подходы, связанные с адекватной коррекцией факторов риска цереброваскулярной патологии, прежде всего артериальной гипертензии и гиперлипидемии [16, 19, 25, 30]. Однако на данный момент нет убедительных доказательств эффективности какого-либо метода лечения у больных с УКР. В связи с этим актуален поиск средств, которые могли бы быть эффективными при этом состоянии.

Эффективность акатинола мемантина (акатинола) была установлена у пациентов при разных степенях деменции — от легкой до тяжелой — при болезни Альцгеймера и цереброваскулярной патологии [20, 22, 36, 38, 44, 51, 52]. Вместе с тем возможность его применения у больных с преддементным состоянием остается недостаточно изученной.

Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности акатинола при умеренно выраженном когнитивном снижении с оценкой способности препарата улучшать клиническое состояние и нейропсихологические функции больных с УКР.

Материал и методы

Было проведено открытое 6-месячное сравнительное клиническое испытание акатинола у пациентов с УКР.

В исследование были включены 60 больных, 36 женщин и 24 мужчины в возрасте от 55 до 80 лет (средний 67,7±7,2 года) с УКР.

УКР диагностировалось по критериям Европейского консорциума по болезни Альцгеймера (ЕКБА), которые предусматривают: 1) наличие умеренного когнитивного дефицита, не достигающего степени деменции, 2) когнитивные жалобы пациента или знающего его лица (информатора), 3) наличие нарушений при объективном нейропсихологическом исследовании, 4) сохранность базисной повседневной активности (при возможности минимального нарушения сложных инструментальных функций) [43].

Критериями исключения из исследования являлись повышенная чувствительность к акатинолу и пирацетаму, наличие выраженной депрессивной симптоматики, удовлетворяющей критериям умеренного или тяжелого депрессивного эпизода и требующей специфической терапии, наличие признаков паркинсонизма и других сопутствующих неврологических заболеваний, в том числе эпилепсии, травмы или алкогольной энцефалопатии и др., применение другого средства, усиливающего когнитивные функции, в предшествующий 1 мес, наличие соматических заболеваний (тяжелых заболеваний печени,

сердечной недостаточности, заболеваний легких или почек), способных повлиять на оценку безопасности препарата, наличие психотических нарушений, а также применение нейролептиков в последние 2 мес.

Пациенты были разделены на 2 группы: 40 пациентам 1-й группы назначался акатинол в дозе 10 мг в сутки (1 таблетка утром) в течение 6 мес; во 2-ю группу вошли 20 больных, которым назначался пирацетам в дозе 1200 мг в сутки (1 таблетка утром).

Во время исследования не назначались другие средства, способные повлиять на оценку эффективности препарата или увеличить вероятность его побочного действия, в том числе антидепрессанты, другие ноотропные и вазоактивные средства.

Оценка эффективности терапии проводилась с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI), предусматривающей 5 градаций: (—1) — ухудшение, (0) — отсутствие динамики, (+1) — умеренное улучшение, (+2)

выраженное улучшение, (+3) — значительное улучшение. Для оценки общего уровня когнитивных функций использовалась краткая шкала исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) [18], для оценки внимания — тест «кодирование» из Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых [8]. Оценка памяти осуществлялась с помощью теста «логическая память» из Векслеровской шкалы памяти [8] и теста на зрительную память из шкалы SCT (с анализом отсроченного воспроизведения и узнавания) [27], оценка зрительнопространственных функций — с помощью теста «рисование часов» [29], оценка регуляторных функций — с помощью сокращенного (64-карточного) варианта Висконсинского теста сортировки карточек (WCST) c оценкой числа собранных категорий, общего числа ошибок и персеверативных ответов [23], оценка речевых функций — с помощью теста на направленные ассоциации [1, 7].

Субъективные симптомы изучались по специальному опроснику, включавшему 10 пунктов: снижение памяти, рассеянность, головная боль, головокружение, шум в ушах, шаткость при ходьбе, утомляемость, плохой сон, сонливость, раздражительность. Симптомы оценивались по степени выраженности в баллах: 0 — легкая, 1 — умеренная, 2

тяжелая. Общая оценка определялась путем суммирования оценки за каждый пункт [6]. Для оценки аффективных нарушений применялась шкала депрессии Бека [12], а для оценки апатии — шкала апатии [50]. Для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, применялась шкала EQ5D. Пациентам предлагалось оценить состояние своего здоровья по визуальной аналоговой шкале, которая была маркирована от 0 (наихудшее возможное состояние здоровья) до 100 (наилучшее возможное состояние здоровья) [13].

Оценка состояния больных по перечисленным шкалам и тестам проводилась в период включения в исследование и далее после 3 и 6 мес терапии.

Первичной конечной точкой явилось улучшение по шкале CGI. Дополнительными конечными точками были: динамика показателей выполнения нейропсихологических тестов, динамика аффективных нарушений (депрессия, апатия), выраженности субъективных симптомов и качества жизни (по отношению к исходному уровню и группе сравнения).

Статистическая обработка проводилась с использованием дискриптивных методов. Оценка изменений показателей по отношению к исходному уровню и группе

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

37

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

сравнения проводилась с помощью t-теста. Для выявления факторов, влияющих на показатели эффективности, применялся непараметрический ранговый корреляционный анализ (по Спирмену).

Результаты

Завершили исследование 38 (95%) пациентов, принимавших акатинол, и 18 (90%) пациентов, принимавших пирацетам. Они были включены в окончательный статистический анализ.

Выход из исследования двух больных в группе, получавшей акатинол, был связан с нежелательными явлениями (головной болью, зудом), в группе принимавших пирацетам — с нежелательным явлением (1 пациент), отсутствием эффекта от лечения (1 пациент).

По шкале CGI при лечении акатинолом у 5% пациентов (от числа завершивших исследование) отмечено ухудшение, у 20% — отсутствие динамики, у 35% — умеренное улучшение, у 25% — выраженное улучшение, у 15% — значительное улучшение. В группе больных, лечившихся пирацетамом, аналогичные показатели составили соответственно 17, 33, 27, 17 и 6%. Таким образом, на фоне приема акатинола доля пациентов с ухудшением и отсутствием эффекта была достоверно ниже, а доля пациентов с выраженным и значительным улучшением — достоверно выше, чем при приеме пирацетама (p<0,05). Показатели шкалы CGI не зависели от пола, возраста и исходной выраженности когнитивных нарушений.

Динамика результатов нейропсихологических тестов в процессе терапии приведена в табл. 1. Из нее видно, что общая оценка когнитивных функций по шкале MMSE в

Таблица 1. Динамика результатов (M±m) нейропсихологических тестов в процессе терапии

Оцениваемая функция/тест

 

Показатели

 

исходные

через 3 мес

через 6 мес

 

MMSE, баллы

 

 

 

акатинол

27,1±2,1

28,3±1,9*

28,4±1,5*

пирацетам

27,3±1,8

28,3±2,0*

27,9±1,9

Внимание

 

 

 

Тест «кодирование», баллы

 

 

 

акатинол

33,8±9,2

38,1±9,7*

41,9±11,4*

пирацетам

34,2±8,9

37,6±9,3*

36,8±9,9

Память

 

 

 

Логическая, баллы

 

 

 

акатинол

9,4±2,8

10,3±2,7*

10,4±2,5*

пирацетам

9,7±2,9

10,6±2,8*

9,9±2,6

Зрительная, баллы

 

 

 

акатинол

5,9±1,5

6,3±1,8

8,7±1,9*

пирацетам

6,4±2,0

6,7±1,9

6,6±1,8

Речь, количество ассоциаций в 1 мин

 

 

 

Семантические ассоциации

 

 

 

акатинол

17,9±5,2

18,2±5,1

20,9±5,9*

пирацетам

18,1±6,0

19,0±5,7

19,3±5,8

Фонетические ассоциации

 

 

 

акатинол

9,9±3,9

11,1±3,5

11,7±4,7

пирацетам

10,6±4,1

11,5±3,7

11,4±4,2

Грамматические ассоциации

 

 

 

акатинол

17,0±6,6

18,2±5,1

21,1±7,9*

пирацетам

17,5±5,9

18,0±6,4

18,2±7,1

Зрительно-пространственные функции

 

 

 

Тест рисование часов, баллы

 

 

 

акатинол

7,9±1,4

8,9±1,8*

9,2±1,1*

пирацетам

8,1±1,5

9,1±1,6*

9,1±1,3*

Регуляторные функции: WCST, коли-

 

 

 

чество собранных категорий

 

 

 

Категории

 

 

 

акатинол

2,1±1,2

2,4±1,3

2,5±1,3

пирацетам

2,4±1,6

2,5±1,4

2,4±1,6

Ошибки, число ошибок

 

 

 

акатинол

23,7±8,9

22,0±7,9

21,1±8,3

пирацетам

20,9±7,7

19,7±6,9

19,9±7,5

Персеверации, число персевераций

 

 

 

акатинол

16,9±7,4

14,5±6,9

13,6±5,7

пирацетам

16,3±7,1

15,9±6,6

15,2±6,0

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — статистически достоверные различия по сравнению с исходным уровнем (р<0,05).

38

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

КОРРЕКЦИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Таблица 2. Динамика аффективных нарушений, выраженности субъективных проявлений и качества жизни у пациентов с УКР при лечении акатинолом и пирацетамом, баллы (M±m)

Показатель

 

Показатели

 

исходные

через 3 мес

через 6 мес

 

Шкала субъективных симптомов

 

 

 

акатинол

10,0±3,7

8,7±4,3*

7,6±4,1*

пирацетам

9,7±4,1

8,3±5,8*

8,7±5,9

Шкала апатии

 

 

 

акатинол

12,3±8,1

11,5±6,9

10,2±7,2

пирацетам

11,9±7,5

11,1±6,9

12,5±6,5

Шкала депрессии Бека

 

 

 

акатинол

16,3±7,9

15,7±6,4

14,5±6,8*

пирацетам

13,9±7,8

11,7±6,3

12,6±6,3

Шкала EQ-5D

 

 

 

акатинол

57,2±12,0

64,1±12,7

68,3±10,3*

пирацетам

58,1±12,1

64,7±11,1

65,7±9,8

обеих группах достоверно увеличилась к концу 3-го месяца, однако только у пациентов, принимавших акатинол, достигнутое улучшение сохранялось к концу 6-го месяца терапии. Аналогичная динамика отмечена в тесте «кодирование» и в тесте на логическую память: в обеих группах наблюдалось достоверное улучшение к концу 3-го месяца, но только в группе пациентов, принимавших акатинол, это улучшение оказалось статистически достоверным к концу исследования (p<0,05). В группе, принимавшей акатинол, было отмечено также достоверное улучшение показателей выполнения тестов на семантическую и грамматическую речевую активность, теста на зрительную память (p<0,05). В обеих группах отмечено улучшение выполнения теста «рисование часов» (p<0,05). Ни в одной из групп не выявлено достоверного улучшения выполнения Висконсинского теста сортировки карточек и теста на фонетическую речевую активность. Достоверных различий в показателях выполнения нейропсихологических тестов при прямом сравнении между группами в ходе всего исследования выявить не удалось.

Общая выраженность субъективных симптомов достоверно снизилась в обеих группах к концу 3-го месяца, однако только в группе пациентов, принимавших акатинол, положительная динамика по сравнению с исходным уровнем сохранила достоверность к концу исследования (табл. 2). На фоне применения акатинола к концу исследования отмечено умеренное, но статистически достоверное уменьшение оценки по шкале депрессии Бека, а также улучшение показателя качества жизни (p<0,05). В то же время оценка апатии не претерпела существенных изменений (см. табл. 2). При прямом сравнении данных показателей между двумя группами статистически достоверных различий также не было получено.

По результатам оценки нейропсихологического профиля пациенты каждой из групп были разделены на 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу (УКР амнестического типа) вошли 24 пациента (16 пациентов в группе, принимавшей акатинол, и 8 пациентов в группе, принимавшей пирацетам), у которых отмечались признаки нарушения памяти гиппокампального типа, выражавшиеся в нарушении функции узнавания в тесте на зрительную память (снижение общего показателя узнавания, ложные узнавания), а также в сравнительно низком уровне семантической речевой активности при относительной сохранности нейро-

динамических функций. У пациентов с амнестическим УКР отмечались также более низкие показатели тестов на логическую и зрительную память. Во 2-ю подгруппу (УКР дизрегуляторного типа) вошли 32 пациента: 22, лечившихся акатинолом, и 10, принимавших пирацетам, у которых отмечались нарушения памяти лобного типа (относительно сохранное узнавание), но достаточно низкая фонетическая речевая активность.

В ходе исследования у больных с амнестическим типом УКР не отмечено статистически значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем ни по одному из оцениваемых параметров в обеих группах, за исключением показателя теста «логическая память», который улучшился только в группе, принимавшей акатинол. В то же время у пациентов с дизрегуляторным типом УКР отмечено статистически значимое улучшение выполнения большинства оцениваемых нейропсихологических тестов, которое наблюдалось на фоне приема обоих препаратов (табл. 3). Вместе с тем, хотя общая оценка когнитивных функций, осуществляемая с помощью MMSE, у пациентов с амнестическим типом УКР, лечившихся акатинолом, улучшилась недостоверно по сравнению с исходным уровнем (p=0,06), к концу исследования она оказалась достоверно выше, чем у пациентов с амнестическим УКР, принимавших пирацетам.

Хорошая переносимость лечения отмечена в обеих группах. Нежелательные явления отмечены у 6 (20%) пациентов, принимавших акатинол (в 2 случаях — головокружение, в 1 — головная боль, в 1 — тошнота, в 1 — возбуждение и нарушение сна, в 1 — дневная сонливость и в 1 случае — зуд). В 2 случаях нежелательные явления послужили основанием для выхода из исследования. В группе пациентов, принимавших пирацетам, нежелательные явления отмечены в 5 (25%) случаях: в 2 — головная боль, в 2 — возбуждение и нарушение сна, в 1 случае — тошнота и головокружение; только в 1 случае они послужили основанием для выхода из исследования.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют в пользу эффективности и безопасности длительной терапии акатинолом у пациентов с УКР. Есть несколько аспектов, оправдывающих применение акатинола при УКР с теоре-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

39

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Таблица 3. Динамика результатов (M±m) нейропсихологических тестов в течение 6 мес у больных с разным типом УКР

 

Акатинол

 

Пирацетам

Тест и тип расстройства

исходные

через 6 мес

исходные

через 6 мес

 

показатели

показатели

 

 

 

 

 

 

 

 

MMSE

 

 

 

 

амнестический

26,6±2,2

27,9±1,9#

26,7±2,1

26,8±1,8

дизрегуляторный

27,4±1,7

28,9±1,0*

27,6±2,0

28,5±1,2

Внимание

 

 

 

 

Тест «кодирование»

 

 

 

 

амнестический

35,8±8,8

37,7±9,3

34,8±7,9

36,5±8,7

дизрегуляторный

34,9±9,2

42,3±11,4*

33,9±8,1

37,3±8,3*

Память

 

 

 

 

Логическая

 

 

 

 

амнестический

7,8±1,9

9,2±2,1*

7,9±2,0

8,8±2,1

дизрегуляторный

10,4±2,8

12,4±2,6*

10,6±2,5

11,2±2,2

Зрительная

 

 

 

 

амнестический

4,9±1,7

5,3±1,8

5,0±1,4

5,7±1,5

дизрегуляторный

6,6±1,5

10,2±2,9*

6,8±1,9

7,3±1,7

Речь

 

 

 

 

Семантические ассоциации

 

 

 

 

амнестический

14,3±4,2

16,0±3,7

15,1±5,0

16,1±4,8

дизрегуляторный

18,2±5,2

22,6±5,9

18,3±4,9

19,9±5,1

Фонетические ассоциации

 

 

 

 

амнестический

11,6±4,7

12,5±4,2

11,0±2,5

11,7±3,1

дизрегуляторный

9,1±3,9

11,9±4,7*

8,9±2,2

12,2±5,2

Грамматические ассоциации

 

 

 

 

амнестический

17,6±6,9

18,7±7,0

17,8±7,0

18,4±6,7

дизрегуляторный

18,2±6,6

22,0±7,9*

16,9±7,2

21,5±8,8

Зрительно-пространственные функции

 

 

 

 

Тест рисование часов

 

 

 

 

амнестический

7,6±1,6

8,2±1,3

7,7±1,5

8,5±1,7

дизрегуляторный

8,2±1,4

9,5±1,1*

8,1±1,7

9,4±1,9*

Регуляторные функции: WCST

 

 

 

 

Категории

 

 

 

 

амнестический

2,3±1,3

2,5±1,4

2,3±1,5

2,4±1,6

дизрегуляторный

2,3±1,2

2,4±1,5

2,2±1,7

2,5±3,5

Ошибки

 

 

 

 

амнестический

24,3±7,9

22,2±7,5

24,4±8,4

23,3±7,9

дизрегуляторный

22,7±8,9

21,1±8,3

22,4±9,1

23,9±8,3

Персеверации

 

 

 

 

амнестический

13,7±5,9

12,8±4,9

13,4±6,0

12,9±6,3

дизрегуляторный

16,9±7,4

12,6±5,7

16,9±3,3

21,1±5,9

Примечание. Единицы измерения те же, что и в табл. 1. * — различие с исходным уровнем статистически достоверно (p<0,05); # — различие с группой сравнения статически достоверно (p<0,05); — различие между пациентами с дизрегуляторным и амнестическим типами УКР (p<0,05).

тической точки зрения. Прежде всего следует учитывать

включающий внимание, память, речевую активность,

возможность нейропротекторного действия, которое мо-

зрительно-пространственные функции, но, возможно, в

жет быть связано как с блокадой эксайтотоксического эф-

основе этого эффекта лежит относительно избирательное

фекта, задействованного при патологических процессах

действие на регуляторные когнитивные функции [45].

различного генеза, так и специфического действия, свя-

Последнее может объясняться не только глутаматергиче-

занного с противостоянием процессам образования ами-

ским механизмом действия препарата, но и его дофами-

лоида и нейтрализации его токсического действия, а так-

номиметическим воздействием, потенциально способ-

же с возможностью блокирования фосфорилирования

ствующим улучшению функционирования лобной коры.

τ-протеина, что служит одним из наиболее важных зве-

Дофаминомиметическое действие акатинола может объ-

ньев дегенеративного процесса при болезни Альцгеймера

ясняться усилением высвобождения дофамина и непо-

[20, 28].

средственным воздействием на D2-дофаминовые рецеп-

Установлено, что акатинол благоприятно действует

торы [48, 49]. В эксперименте показано, что акатинол спо-

на широкий спектр нейропсихологических функций,

собен увеличивать высвобождение дофамина в префрон-

40

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

КОРРЕКЦИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

тальной коре на 50%. В проведенном исследовании было также показано, что на фоне лечения акатинолом параллельно улучшению нейропсихологического статуса улучшается аффективный статус пациентов, уменьшается выраженность субъективных симптомов, улучшается качество жизни.

Показано также, что терапевтический потенциал акатинола у пациентов с УКР существенно превосходит потенциал пирацетама. Таким образом, были подтверждены данные, полученные в недавнем годичном плацебоконтролируемом исследовании пирацетама у пациентов с УКР, в котором не было получено доказательств его долгосрочной эффективности у этой категории пациентов [24].

На сегодняшний день не существует средства, способность которого замедлять развитие деменции у пациентов с УКР была бы доказана в адекватных длительных плацебо-контролируемых исследованиях. Недавно завершившиеся крупномасштабные долгосрочные испытания эффективности ингибиторов холинэстеразы и препарата Ginkgo biloba у пациентов с УКР в целом принесли разочаровывающие результаты [14, 17, 24, 42, 46, 53]. Одной из возможных причин неудач этих исследований может быть гетерогенность УКР [5, 24]. Даже в группе пациентов с УКР, которая отбирается с помощью наиболее строгих на сегодняшний день критериев УКР амнестического типа, разработанных в клинике Мейо, отмечаются различные варианты течения [39, 41]. Многие пациенты не только не прогрессируют в сторону деменции, но, наоборот, со временем их состояние улучшается, что определяется неоднородностью причин УКР [21]. Различия в этиологии и патофизиологии УКР отражают и современные методы нейровизуализации, в частности, позитронно-эмиссион- ная томография (ПЭТ) с Pittsburgh Compound-B (PiB), связывающегося с внутримозговым амилоидом [31]. У части пациентов с помощью ПЭТ с PiB выявляется выраженное накопление амилоида в головном мозге, и у них можно ожидать трансформации в деменцию в ближайшее время, тогда как у другой части пациентов степень накопления амилоида существенно не отличается от возрастной нормы, и у подобных пациентов скорее можно ожидать стационарного течения или улучшения [31]. Возможность длительного стационарного течения или спонтанного улучшения у многих пациентов с УКР может маскировать в плацебо-контролируемых исследованиях умеренный эффект лечебного средства.

Представляется целесообразным введение понятия «УКР с высоким риском трансформации в деменцию». В соответствующей группе больных последующее проведение клинических испытаний средств, способных отсрочить развитие деменции, может быть наиболее перспек-

тивным. Клиническими особенностями, предопределяющими высокий риск трансформации УКР в деменцию, могут быть: тенденция к быстрому прогрессированию когнитивного дефицита, особый нейропсихологический профиль (расстройство памяти «гиппокампального» типа с нарушением узнавания и низкой эффективностью опосредующих приемов, низкая семантическая речевая активность, выраженное нарушение зрительнопространственных функций), раннее развитие аффективных и поведенческих нарушений, наличие атрофии медиальных отделов височных долей и прежде всего гиппокампа по данным МРТ [10, 11, 34]. В качестве маркеров высокого риска трансформации в деменцию предлагается также использовать биомаркеры (например, изменение концентрации β-амилоида, τ-протеина и фосфорилированного τ в спинномозговой жидкости), а также уже упоминавшийся метод функциональной визуализации, документирующий накопление амилоида [32, 37].

Одним из наиболее важных результатов нашего исследования является выявление положительного эффекта акатинола у пациентов с амнестическим типом УКР. В отличие от традиционных критериев, например, предложенных клиникой Мейо, мы отнесли к амнестическому типу УКР только тех пациентов, у которых выявлялись признаки «первичного» (гиппокампального) расстройства памяти (в частности, низкое узнавание и тенденция к ложным узнаваниям). Ранее M. Sarazin и соавт. [47] показали, что подобный профиль нарушения памяти сопряжен с высоким риском трансформации в деменцию и прежде всего в болезнь Альцгеймера. Более того, наличие подобного типа расстройств памяти принято в качестве одного из критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера на преддементной стадии [15]. В данном исследовании было установлено, что, с одной стороны, при амнестическом типе УКР, выделяемом согласно вышеуказанным (более жестким) критериям, эффективность обоих испытываемых препаратов ниже, чем при дизрегуляторном типе УКР, а с другой, именно у пациентов с амнестическим УКР отмечено статистически достоверное различие в динамике когнитивных функций в пользу акатинола. Таким образом, именно у данной категории больных применение акатинола может быть особенно действенным. Следует также отметить высокую безопасность акатинола, что соответствует результатам других исследований.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения акатинола у пациентов с УКР. Вместе с тем проведенное исследование носило открытый пилотный характер, и его результаты должны быть подтверждены в долгосрочном плацебоконтролируемом исследовании.

ЛИТЕРАТУРА

1.

Глозман Ж.М. Количественная оценка данных нейропсихологическо-

5.

Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного

 

го исследования. М 1999; 160.

 

расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Конси-

2.

Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Сonsilium medicum

 

лиум 2006; 12: 106—110.

6.

Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на каче-

 

2004; 2: 138—141.

3.

Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных рас-

 

ство жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умерен-

 

ным когнитивным расстройством. Рос мед журн 2006; 3: 25—29.

 

стройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус мед журн

 

 

7.

Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при

 

2004; 10: 573—576.

4.

Левин О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных когнитив-

 

локальных поражениях мозга. М: МГУ 1969; 504.

8.

Панасюк А.Ю. Адаптированный вариант методики Д. Векслера. М:

 

ных нарушений в пожилом возрасте. Журн неврол и психиат 2006; 8:

 

42—49.

 

НИИ психиатрии МЗ РФ 1983; 79.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

41

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

9.Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Рус мед журн 2002; 10: 539—542.

10.Ahmed P., Mitchell J., Arnold R. Rapid clinical progression in amnestic mild cognitive impairment. Dement Geriat Cogn Disord 2008; 25: 170—177.

11.Apostolova L.G., Cummings J.L. Neuropsychiatric manifestations in mild cognitive impairment. Dement Geriat Cogn Disord 2008; 25: 115—126.

12.Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M. et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiat 1961; 4: 561—571.

13.Brooks R., Rabin R., de Charro F. The measurement and valuation of health status using EQ-5D. Dordrechn: Kluwer Academic Publishers 2003; 303.

14.DeKosky S., Williamson J., Fitzpatrick A.L. et al. Ginkgo biloba for Prevention of Dementia. JAMA 2008; 300: 2253—2262.

15.Dubois B., Feldman H., Jacova C. et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease revising NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurology 2007; 6: 734—746.

16.Fassbender K., Simons M., Bergmann C. et al. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 5856—5861.

17.Feldman H.H., Ferris S., Winblad B. et al. Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer’s disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. Lancet Neurol 2007; 6: 501—512.

18.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental status. J Psychiat Res 1975; 12: 189—196.

19.Forette F., Seux M., Staessen J. et al. Prevention of dementia in Syst-Eur trail. Lancet 1998; 352: 1347—1351.

20.Francis P.T. Behavioral effects of memantine: understanding the pharmacological rationale. Eur J Neurol 2007; 14: Suppl 1: 2098.

21.Gauthier S., Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice. Alzheimer’s Disease and Related Disorders Annual 2004; 61—70.

22.Gauthier S., Wirth Y., Mobius H.J. Effects of memantine on behavioral symptoms in Alzheimer disease patients. Int J Geriat Psychiat 2005; 20: 459—464.

23.Heaton R.K. Wisconsin Card Sorting Test manual. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources 1981.

24.Jelic V., Kivipelto M., Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurol Neurosurg and Psychiat 2006; 77: 429—438.

25.Kivipelto M., Helkala E.L., Hanninen T. et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: a population-based study. Neurology 2001; 56: 1683—1689.

26.Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M. et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 59: 1594—1599.

27.Lehfeld H., Erzigkeit H. The SKT—A Short Cognitive Performance Test for Assessing Deficits of Memory and Attention. International Psychogeriatrics 1997; 9: 115—121.

28.Li L., Sengupta A., Haque N. et al. Memantine inhibits and reverses the Alzheimer’s type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration. FEBS Letters 2004; 566: 261—269.

32.Mitchell A.J., Shiri-Feshki M. Temporal trends in the long term risk of progression of mild cognitive impairment: a pooled analysis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2008; 79: 1386—1391.

33.Mitchell A.J., Shiri-Feshki M. Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia. Acta Psychiat Scand 2009:DOI: 10.1111/j.1600-0447.2008.01326.x

34.Modrego P.J., Ferrandez J. Depression in patients with mild cognitive impairment increases the risk of developing dementia of Alzheimer type: a prospective cohort study. Arch Neurol 2004; 61: 1290—1293.

35.Morris J.C., Cummings J. Mild cognitive impairment (MCI) represents early-stage Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2005; 7: 235—239.

36.Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stöffler A. et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke 2002; 33: 1834—1839.

37.Palmer K., Berger A.K., Monastero R. et al. Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 2007; 68: 1596—1602.

38.Peskind E.R., Potkin S.G., Pomara N. et al. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer’s disease. Am J Geriat Psychiat 2006; 14: 704—715.

39.Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303—308.

40.Petersen R.C., Doody R., Kurz A. et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001; 58: 1985—1992.

41.Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1133—1142.

42.Petersen R.C., Thomas R.G., Grundman M. et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005; 352: 2379—2388.

43.Portet F., Ousset P.J., Visser P.J. et al. Mild cognitive impairment (MCI) in medical practice: a critical review of the concept and new diagnostic procedure. Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer’s Disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2006; 77: 714—718.

44.Reisberg B., Doody R., Stoffler A. et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003; 348: 1333—1341.

45.Royall D.R. Executive cognitive impairment: a novel perspective on dementia. Neuroepidemiology 2000; 19: 293—299.

46.Salloway S., Ferris S., Kluger A. et al. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2004; 63: 651—657.

47.Sarazin M., Berr C., De Rotrou J. Amnestic syndrome of the medial temporal type identifies prodromal AD. Neurology 2007; 69: 1859—1867.

48.Seeman P., Caruso C., Lasaga M. Memantine agonist action at dopamine d2high receptors. Synapse 2008; 62: 149153.

49.Spanagel R., Eilbacher B., Wilke R. Memantine-induced dopamine release in the prefrontal cortex and striatum of the rat—a pharmacokinetic microdialysis study. Eur J Pharmacol 1994; 262: 21—26.

50.Starkstein S.E., Mayberg H.S., Preziosi T.J. et al. Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in Parkinson’s disease. J Neuropsychiat Clin Neurosci 1992; 4: 134—139.

29.Manos P.J., Wu R. The ten point clock test. Int J Psychiat Med 1994; 24: 51. Tariot P.T., Farlow M.R., Grossberg G.R. et al. Memantine Treatment in

229—244.

30.McGuinness B., Todd S., Passmore A.P. et al. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. J Neurol Neurosurg Psychiat 2008; 79: 4—5.

31.Mintun M.A., Larossa G.N., Sheine Y.I. et al. [11C]PIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease. Neurology 2006; 67: 446—452.

Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 317—324.

52.Winblad B., Jones R., Wirth Y. et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease: meta-analysis of randomized clinical trials. Dement Geriat Cogn Disord 2007; 24: 20—27.

53.Winblad B., Gauthier S., Scinto L. et al. Safety and efficacy of galantamine in subjects with mild cognitive impairment. Neurology 2008; 70: 2024— 2035.

42

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

Соседние файлы в папке 2009