Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_07_06

Известно, что болезнь Альцгеймера (БА) относится к первично-дегенеративным деменциям и характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций (в первую очередь, памяти) и развитием поведенческих расстройств [2, 4, 7]. Это заболевание является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте. Число пациентов с БА, по дан-

© И.В. Литвиненко, А.А. Сахаровская, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:7:29

ным эпидемиологических исследований, колеблется от 4% в возрастной группе старше 75 лет до 32% после 90 лет [1].

Для диагностики БА в настоящее время широко используются критерии МКБ-10 [6], DSM-IV [11] и NINCDS-ADRDA [18]. В соответствии с этими критериями для постановки диагноза БА требуется исключение других причин деменции, незамет-

1E-mail: litvinenkoiv@rambler.ru

ное начало, прогрессирующее течение в типичных случаях заболевания и отсутствие очаговой неврологической симптоматики на ранних этапах болезни. Возможно возникновение психотических нарушений (иллюзий, галлюцинаций, бреда). В соответствии с критериями NINCDS-ADRDA, для постановки диагноза БА необходимо наличие у пациента деменции, подтвержденной клиническими и нейропсихологическими данными, прогрессирующего ухудшения памяти и других когнитивных функций; при этом нарушения высших мозговых функций должны отмечаться

в2 или более сферах, возраст больных — от 40 до 90 лет. Должны отсутствовать нарушения сознания, симптомы иных заболеваний (системных или неврологических), могущих привести к нарушениям памяти и других когнитивных функций. Критерии диагноза БА, которые приводятся в DSM-IV, включают постепенно возникающие и прогредиентно нарастающие нарушения памяти и нарушение, по крайней мере, еще одной из следующих высших мозговых функций: речи, праксиса, гнозиса или исполнительных функций. Вследствие этих расстройств у пациентов должны отмечаться затруднения в профессиональной сфере и в быту. Использование современных диагностических критериев, а также внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации позволило в специализированных учреждениях снизить ошибочную диагностику БА до 5—10% [1,14]. Существует большое количество шкал, позволяющих оценить как уровень когнитивного снижения, так и дифференцировать различные формы деменции.

Воснове синдрома деменции лежит холинергический дефицит. Поэтому в настоящее время ингибиторы холинэстеразы являются основой симптоматической терапии синдрома деменции [2—5]. Препаратами первого выбора в терапии легкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа являются ингибиторы холинэстеразы ривастигмин, донепезил и галантамин [1, 10, 12, 14, 15]. Ривастигмин, возможно, обладает определенными преимуществами среди ингибиторов холинэстеразы за счет двойного механизма действия — блокада ацетил- и бутирилхолинэстеразы. Была показана его эффективность при быстро прогрессирующей деменции [13] и у пациентов с ранней (до 75 лет) манифестацией заболевания [9].

Вмногочисленных работах [8, 12, 20] было показано, что ривастигмин, являющийся обратимым селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы головного мозга, оказывая положительный эффект на когнитивный и функциональный дефицит, является эффективным и безопасным при длительном лечении пациентов с БА.

Тем не менее у многих пациентов возникают проблемы с титрацией препарата, особенно на стадии инициации терапии [17]. Бóльшая частота нежелательных гастроинтестинальных явлений

вфазе титрации является эффектом данного класса препаратов, а степень выраженности этого эффекта напрямую связана с активностью, эффективностью и скоростью увеличения уровня ацетилхолина в мозге [1, 7, 14, 21]. При соблюдении всех правил назначения препарата у большинства пациентов он хорошо переносится. Тем не менее остается группа пациентов, которым требуется более щадящий режим титрации. Для облегчения процесса титрации была разработана новая лекарственная форма препарата — раствор ривастигмина для приема внутрь 2 мг/мл.

Целью исследования явилось изучение переносимости разных режимов титрации ривастигмина (экселон) с использованием капсул и/или раствора для приема внутрь у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа, которым показано назначение ривастигмина.

Согласно протоколу исследования ставились также следующие дополнительные задачи: оценить процент пациентов, достигших различных суточных доз к концу титрационного периода (12 нед) при титрации с использованием только капсул и при гибком режиме титрации; оценить среднюю суточную дозу экселона в конце титрационного периода у пациентов, леченных с использованием

только капсул; оценить среднюю суточную дозу экселона в конце титрационного периода у пациентов, леченных с использованием капсул и/или раствора (гибкий режим титрации); установить зависимость между эффективностью лечения и дозой экселона в конце титрационного периода.

Для оценки состояния пациентов в данном исследовании использовалась одна из самых распространенных и простых для выполнения шкал — краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) [16], позволяющая оценить когнитивный дефицит и уточнить степень деменции. Соответственно критериями эффективности являлись: 1. Динамика показателя MMSE, оценивающего выраженность когнитивного нарушения от исходного уровня к моменту окончания титрационного периода (12 нед). 2. Динамика показателей удовлетворенности ухаживающего персонала от проводимой терапии от исходного уровня к моменту окончания титрационного периода. 3. Динамика психических нарушений в процессе достижения терапевтической дозы к концу титрационного периода.

Материал и методы

Дизайн исследования

Настоящее исследование было проспективным неконтролируемым многоцентровым постмаркетинговым. Оно проводилось в соответствии с определением «наблюдательные исследования», опубликованным в Европейской Директиве по Клиническим исследованиям1.

Согласно требованиям, предъявляемым к наблюдательным исследованиям, назначение лекарственной терапии осуществлялось строго в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению, только по зарегистрированным показаниям к применению и в соответствии с принятой клинической практикой. Решение о назначении лекарственной терапии основывалось на медицинских показаниях и решении врача, но не было поставлено в зависимость от решения включить пациента в исследование. Наблюдательное исследование не предполагало проведения дополнительных диагностических процедур помимо используемых в обычной клинической практике. Интервалы визитов пациента к врачу не являлись строго фиксированными, но должны были быть выдержаны с учетом принятой клинической практики у данной категории пациентов.

Исследование являлось национальным многоцентровым. Оно проводилось в 20 центрах — амбулаторных и стационарных медицинских учреждениях (предполагалось, что каждый центр включит около 10 пациентов; таким образом, общее число пациентов, включенных в исследование, составит около 200. В случае недостаточного или медленного набора пациентов в отдельных центрах число пациентов, приходящихся на каждый центр, могло быть перераспределено).

В исследование были включены 207 пациентов. Поскольку каждый центр включал небольшое число пациентов, то для проведения статистического анализа все имеющиеся данные были объединены в единую выборку.

Назначение и дозирование препарата осуществлялось в соответствии с общепринятыми схемами постепенной титрации — шаг не более 3 мг и интервал не менее 4 нед. Период 12 нед рассматривался как время, необходимое для титрации. Ривастигмин (экселон) назначали в виде

1 Directive 2001/20/EC of the European parliament and of the council of 4 April.

капсул или раствора для приема внутрь в соответствии с обычной клинической практикой и согласно инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. Компания Новартис не предоставляла препарат для исследования, поэтому пациенты принимали препарат, поставляемый в коммерческих упаковках. Продолжительность наблюдения составляла около 3 мес. За это время пациент приходил на визиты к врачу 4 раза. Период наблюдения в 3 мес является достаточным для выхода на эффективную (терапевтическую) дозу.

Статистические методы

В исследовании использовалась описательная статистика для оценки демографических показателей, показателей эффективности и безопасности по визитам. Данные представлены в виде долей и частотных распределений для качественных показателей (пол, диагноз, сопутствующая терапия и т.д.), средних значений и стандартного отклонения, медианы, минимального и максимального значения для количественных признаков.

Динамика когнитивных нарушений, оцениваемых по шкале MMSE, представлена в виде средней величины (стандартное отклонение, минимум—максимум) для первоначального и 4-го визитов. Изменение показателя MMSE по сравнению с исходным уровнем представлено и проанализировано с помощью непараметрического аналога парного критерия Стьюдента — критерия знаковых рангов Уилкоксона на 1-й и 12-й неделях исследования. Статистическая значимость изменений количественных показателей эффективности в результате терапии тестировалась с помощью непараметрического критерия знаковых рангов Уилкоксона, поскольку распределение значений этих переменных статистически значимо отличается от нормального.

Статистическая значимость изменений в результате терапии данных нейропсихиатрического исследования (дихотомические переменные) тестировалась с помощью критерия Мак-Нимара.

Оценка общего впечатления от приема препарата (по шкале VAS) представлена в виде средней величины (стандартное отклонение, минимум—максимум) для каждого определения с использованием балльной шкалы. Изменения по сравнению с исходным уровнем проанализированы с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона на 4-й, 8-й и 12-й неделях исследования.

Оценка безопасности и переносимости терапии проводилась на основании регистрации нежелательных явлений (с учетом тяжести, взаимосвязи с приемом препарата). Данные по нежелательным явлениям представлены в виде абсолютного числа и доли пациентов с любыми нежелательными явлениями, по системам органов и конкретным побочным эффектом.

Данные физикального обследования — артериальное давление и частота сердечных сокращений — фиксировались на каждом визите. Динамика этих показателей в ходе исследования изучалась с помощью анализа вариаций ANOVA с повторными измерениями. Кроме того, изменения этих показателей по визитам по сравнению с их исходными оценками изучались с помощью непараметрического аналога парного критерия Стьюдента — критерия знаковых рангов Уилкоксона.

Прекращение терапии ривастигмином вследствие развившихся нежелательных явлений также было подвер-

гнуто оценке. В расчет включались только имеющиеся наблюдения, пропущенные значения не восстанавливались. Все статистические сравнения проводились на 5% уровне значимости.

Результаты и обсуждение

Среди 207 пациентов 73 (35,3%) составили мужчины и 134 (64,7%) женщины в возрасте от 34 до 92 лет (средний 69,9±8,8 года).

Средняя масса тела у включенных в исследование пациентов составляла 72,9±11,7 кг (от 45 до 125 кг), индекс массы тела (ИМТ) составил в среднем 26,2±3,3 (от 17,6 до 37).

По образованию больные распределялись следующим образом: 15 (7,2%) человек с начальным, 36 (17,4%) больных со средним, 54 (26,1%) со средним специальным и 101 (48,8%) с высшим образованием. Один пациент (0,5%) имел ученую степень.

Диагноз БА или деменция альцгеймеровского типа был выставлен всем 207 (100%) пациентам. По оценкам исследователей среди включенных пациентов 90 (42,9%) были с легкой (20—25 баллов по шкале MMSE) и 110 (53,1%) умеренной (11—19 баллов по шкале MMSE) деменцией альцгеймеровского типа (по МКБ-10). У 7 пациентов, которые не соответствовали критериям включения, исходные значения по шкале MMSE были меньше 11 или больше 25 баллов.

Наличие деменции у родственников пациента отмечалось в 55 (26,6%) случаях, в 30 (14,5%) случаях не было соответствующей информации.

Ишемические инсульты перенесли 50 (24,2%) пациентов, не было соответствующих сведений — в 6 (2,9%) случаях. Что касается геморрагических инсультов, то он был у 1 (0,5%) пациента; отсутствие сведений — в 6 (2,9%). Черепно-мозговая травма в анамнезе была зафиксирована у 40 (19,3%) пациентов; отсутствие информации — 10 (4,8%) случаев. У 175 пациентов отмечались сопутствующие заболевания: у 57 (27,5%) — сердечно-сосудистые заболевания, у 17 (8,2%) — другие болезни, у 101 (48,8%) их сочетание. Среди зарегистрированных сердечнососудистых заболеваний выявлены артериальная гипертензия (37,7%), ишемическая болезнь сердца (29%), сочетание артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (7,2%), другие сердечно-сосудистые заболевания (2,4%).

Из общего числа пациентов 58 (28,0%) не получали сопутствующую терапию ни до включения в исследование, ни в период наблюдения. Остальные пациенты получали от 1 до 4 различных препаратов. В подавляющем числе случаев — 193 (71,2%) речь шла о препаратах, назначенных по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы, следующие по частоте приема группы препаратов — анксиолитики — 18 (6,6%), антидепрессанты — 16 (5,9%), психостимуляторы и ноотропы — 13 (4,8%), другие препараты — 31 (11,4%). Были две основные причины приема сопутствующих препаратов: фоновая терапия — в 201 (74,2%) наблюдении и для лечения заболеваний в ходе исследования — 54 (19,9%). Предшествовавшая началу исследования терапия «антидементными» препаратами проводилась у 61 пациента: галантамин получали 26 (42,6%) больных, мемантин — 35 (57,4%). У 58 пациентов из 61 эффективность такой терапии оценивалась по

10-балльной шкале. Средний балл был 3,9±2,3 (от 0 до 7 баллов); 0 баллов — был поставлен 14 (6,8%) пациентам их родственниками (в последнем случае такие низкие результаты были связаны с нерегулярностью приема и использованием низких доз препаратов).

Безопасность и эффективность лечения

На 1-м визите всем 207 пациентам был назначен ривастигмин: 126 (60,8%) получали капсулы и 81 (39,2%) — раствор. Из 206 пациентов, продолжавших терапию после 2-го визита, 121 (58,7%) получали препарат в виде капсул, 81(39,3%) — в виде раствора, и 4 (1,9%) пациента получали комбинацию раствора и капсул. Из 206 пациентов, продолжавших терапию после 3-го визита, 119 (57,8%) получали препарат в виде капсул, 7 (3,4%) — в виде раствора, и 80 (38,8%) пациентов получали комбинацию раствора и капсул. Из 201 пациента, продолжавших терапию после 4-го визита, 187 (93,0%) получали препарат в виде капсул, 5 (2,2%) — в виде раствора, и 9 (4,8%) получали комбинацию раствора и капсул.

Увеличение числа больных, принимающих капсулы, после 3-го визита связано с переходом 64 человек, до этого получавших комбинацию раствора с капсулами, на прием только капсул в связи с повышением дозы.

К критериям безопасности относились динамика показателей пульса и АД, которые регистрировались во время каждого визита. Уровень систолического АД на 1-м визите в среднем составил 135,6±15,2 мм рт.ст., а к концу титрационного периода — 131,6±13,5 мм рт.ст. Диастолическое АД также снижалось по мере увеличения дозы ривастигмина с 82,1±8,8 до 80,1±7,6 мм рт.ст. Общая динамика АД в исследовании проявилась снижением систолического давления между 1-м и 4-м визитами в среднем на 4,1±11,1 мм рт.ст., а диастолического — в среднем на 2,15±7,8 мм рт.ст. Несмотря на отчетливую тенденцию снижения средних цифр систолического и диастолического давления, достоверных различий между визитами получено не было (p=0,08). Не было получено достоверных различий и в изменении ЧСС в процессе наращивания дозы ривастигмина, притом, что наблюдалось ее некоторое снижение с 74,6±7,6 до 73,4±6,7 в 1 мин. Таким образом, ривастигмин не оказывал существенного влияния на деятельность сердечно-сосудистой системы.

Оценка переносимости лечения и достижения уровня доз в конце титрационного периода с применением капсул и комбинации капсул с раствором

Среди всех больных, принимавших ривастигмин (207 человек), из исследования выбыли 6 пациентов. Все они получали только капсулы. Таким образом, они составили 4,7% от 126 человек, получавших первоначально только

капсулы. Среди оставшихся пациентов, принимающих только капсулы, к концу титрационного периода достигли терапевтической дозы 9 мг только 12 (10%) человек, 51 (42,5%) больной получал суточную дозу 6 мг, 57 (47,5%) пациентов остались на дозе 3 мг в сутки. Гибкий режим титрации с использованием первоначально раствора для приема внутрь после 1-го визита получал 81 пациент. Все они (100%) завершили исследование и продолжали принимать ривастигмин. Бóльшая часть из них и в дальнейшем принимали комбинированную терапию с капсулами. После 3-го визита 64 пациента, до этого находившихся на комбинации раствора с капсулами, в связи с дальнейшим повышением дозы перешли на прием только капсул. К концу титрационного периода 67 (82,7%) больных из этой группы принимали ривастигмин в суточной дозе 9 мг, 14 (17,2%) пациентов достигли дозы 6 мг в сутки. Кроме того, при гибком режиме титрации с использованием раствора и капсул средняя доза к концу титрационного периода составила 8,5±1,1 мг в сутки и достоверно отличалась от суточной дозы при использовании только капсул 4,8±1,9 мг (p<0,01). В обобщенном виде соответствующие данные представлены в табл. 1.

Оценка эффективности

Из анализа эффективности были исключены упоминавшиеся выше 7 пациентов, состояние которых не соответствовало критериям включения (несмотря на то, что исследователем был поставлен диагноз легкой или умеренной деменции альцгеймеровского типа). Из 200 включенных в исследование пациентов, полностью соответствующих критериям включения, были также исключены 6 пациентов, выбывших между 3-м и 4-м визитами. Таким образом, группа для оценки эффективности состояла из 194 пациентов. В эту популяцию по изучению эффективности вошли пациенты, получавшие препарат исследования и предоставившие оценки показателей эффективности на этапе включения и после завершения исследования. Соответствующие данные, относящиеся к 1-му и 4-му визитам, приведены в табл. 2.

К концу титрационного периода суточной дозы 6 мг достигли 32,5% больных, дозы 9 мг — 44,2%. Таким образом, около 23% больных получали дозу ниже эффективной терапевтической. Изучение зависимости изменений по шкале MMSE от получаемой при заключительном визите дозы препарата исследования показало, что между этими показателями существует сильная и статистически значимая (r=0,48; p=0,017) корреляционная связь (корреляционный коэффициент Спирмена). Это подчеркивает необходимость постепенного повышения дозировки ривастигмина до достижения уровня терапевтической.

Наряду с общей динамикой показателей по шкале MMSE нами были проанализированы изменения категоризированных значений (степени выраженности когнитивных нарушений) между 1-м и 4-м визитами. Из 91 пациента с легкой степенью деменции на 1-м визите 37 (40,7%) пациентов получили более высокие баллы во время 4-го визита и перешли в категорию нормальных значений, 52 (57,1%) остались в той же категории, 2 (2,2%) пациентов ухудшили свой результат по шкале MMSE и перешли в категорию умеренной деменции.

Из 103 пациентов с умеренной степенью нарушений во время 1-го визита, 51 пациент улучшил свой результат: 7(6,8%) перешли в категорию нормальных значений, 44 (42,7%) — в категорию легких нарушений; 51 (49,5%) пациент остался в той же категории, и только 1 пациент ухудшил свой результат и перешел в категорию тяжелых нарушений. Критерий χ2 продемонстрировал статистическую значимость изменений по категоризированной шкале во времени (p<0,001).

Результаты психиатрического обследования

При 1-м визите галлюцинации были выявлены у 40 (20%) больных. По мере увеличения дозы и длительности терапии ривастигмином наблюдали уменьшение количества больных, испытывавших галлюцинации, — на 2-м визите таких больных было 30 (15%), на 3-м визите — 9 (4,5%) и на 4-м — 6 (3%). Критерий Мак-Нимара показал статистическую значимость изменений показателя по визитам по сравнению с исходным значением (p<0,05). Примерно с такой же частотой при 1-м визите у пациентов выявлялись бредовые суждения — у 41 (20,5%) больного. К 4-му визиту процент таких больных существенно снизился (до 7,5% или до 15 человек, p<0,001). Еще более значительная динамика наблюдалась по показателю возбуждение/агрессия. Так, если при первоначальном обследова-

нии данный симптом был установлен у 63 (31,5%) больных, то к 4-му визиту число таких больных уменьшилось до 11 (5,5%) (p<0,001). Наиболее часто у включенных в исследование больных наблюдались изменения настроения. Дисфория и/или депрессия отмечались на 1-м визите у 81 (40,5%) пациента. При более медленной динамике регресса этого вида психических расстройств к 4-му визиту было получено достоверное уменьшение числа пациентов с данным симптомом (p<0,001). И, наконец, самыми частыми симптомами были депрессия, апатия и ипохондрия. Эти нарушения были выявлены у 99 (49,5%) больных. К 4-му визиту отмечено достоверное уменьшение количества пациентов с такими нарушениями до 38 или 19% (p<0,001).

Оценка удовлетворенности текущей терапией со стороны ухаживающего персонала

Описательная статистика по оценкам удовлетворенности антидементной терапией (прошлой и изучаемой) со стороны ухаживающего персонала проводилась по шкале VAS (от 0 до 10 баллов). Эти данные представлены в табл. 3.

Нежелательные явления

Нежелательным явлением (НЯ) считали любой неблагоприятный симптом или заболевание, которые проявляются после включения больного в исследование, т.е. после назначения препарата экселон в форме капсул или раствора. Информация обо всех НЯ фиксировалась в индивидуальной регистрационной карте. Для каждого НЯ указывалась степень его тяжести/интенсивности (слабая, умеренная, тяжелая), предпринятые для его коррекции действия, отношение к препарату исследования, результат, длительность (в днях). В ходе исследования было зарегистрировано 110 НЯ у 68 пациентов (табл. 4). У вклю-

ченных в исследование пациентов было зарегистрировано от 0 до 5 НЯ. Большинство (88, или 80%) зарегистрированных НЯ разрешилось в период наблюдения, 5 (4,5%) продолжалось, неполное выздоровление отмечалось в 17 (15,5%) случаях. Исследователи отметили возможную связь с приемом препарата в 45 (40,9%) случаях НЯ, в 65 (59,1%) случаях связь считалась маловероятной. НЯ, отнесенные к действию препарата, были отмечены у 35 пациентов (от 1 до 3 случаев). Частота холинергических НЯ (тошнота, рвота, снижение аппетита) была оценена как 75,6%. Такие нежелательные явления наблюдались у 34 (16,4%) пациентов.

Ни одно НЯ не было расценено как серьезное. Длительность НЯ отличалась значительной вариабельностью

— средняя длительность НЯ была оценена как 7,1±11,4 (от 1 до 81) дня. У большинства НЯ (75%) длительность не превышала 8 дней, у половины — 3 дней, а у 25% — 1 дня.

Меры, принятые в связи с появлением НЯ, были следующими. В большинстве случаев (70—63,6%) потребовалась медикаментозная терапия. В 20 (18,2%) случаях доза препарата исследования была снижена, в остальных случаях никаких действий не предпринималось.

Таким образом, результаты исследования показали в целом удовлетворительную переносимость терапии ривастигмином (экселоном) у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Частота и характер

НЯ были примерно такими же, как и в других аналогичных исследованиях [8, 9, 13].

Заключение

Результаты выполненного исследования показали, что применение гибкого режима назначения ривастигмина с использованием раствора и капсул позволяет повысить переносимость и процент больных, достигших более высоких суточных доз к концу 12-й недели титрационного периода. Достижение более высоких доз при хорошей переносимости является залогом повышения эффективности терапии больных деменцией, что было показано в нашем исследовании — между динамикой улучшения когнитивных функций по шкале MMSE и дозировкой в конце титрационного периода существует сильная положительная корреляционная связь. Следующим перспективным направлением повышения переносимости и эффективности терапии ривастигмином является совершенствование фармакокинетики препарата, что будет обеспечивать более плавную и стабильную его концентрацию в плазме крови. Такой подход сегодня может быть осуществлен при помощи трансдермального пластыря ривастигмина. Результаты нескольких исследований позволяют рассчитывать на хорошие перспективы этого направления в терапии деменции [19, 22, 23].

ЛИТЕРАТУРА

1.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. 2-е изд-е, перераб. и доп. М: Пульс 2007; 360.

2.Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Деменции. В кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2 т. Т. 1. Под ред. Н.Н. Яхно. 4-е изд., перераб. и доп. М: Медицина 2005; 192—203.

3.Дамулин И.В. Лечение сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера. Журн неврол и психиат 2005; 105: 12: 49—54.

4.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. М 2005; 71.

5.Литвиненко И.В., Одинак М.М. Патогенетические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2004; 4: 76—81.

6.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). 1995; 1: 1: 315, 510—511.

7.Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение. Рус мед журн 2006; 14: 641—646.

8.Bullock R., Dengiz A. Cognitive performance in patients with Alzheimer’s disease receiving cholinesterase inhibitors for up to 5 years. Int J Clin Pract 2005; 59: 4: 817—822.

9.Bullock R., Bergman H., Touchon J. et al. Effect of age on response to rivastigmine or donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Curr Med Res Opin 2006; 22: 483—494.

10.Cummings J.L. Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice: evidencebased recommendations. Am J Geriat Psychiat 2003; 11: 131—145.

American Psychiatric Association 1994.

12.Farlow M.R., Lilly M.L. Rivastigmine: an open-label, observational study of safety and effectiveness in treating patients with Alzheimer’s disease for up to 5 years. BMC Geriat 2005; 5: 3.

13.Farlow M.R., Small G.W., Quarg P., Krause A. Efficacy of rivastigmine in Alzheimer’s disease patients with rapid disease progression: results of a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2005; 20: 192—197.

14.Farlow M.R., Cummings J.L. Effective pharmacologic management of Alzheimer’s disease. Am J Med 2007; 120: 388—397.

15.First treatment for dementia of Parkinson’s disease. FDA Consum 2006; 40: 5.

16.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 189—198.

17.Gonzalez-Gutierrez J.L., Gobartt A.L. [Rivastigmine solution prescribing habits in patients with Alzheimer-type dementia in Spain (RIVASOL study)]. Rev Neurol 2007; 44: 705—710.

Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 939—944.

19.Mercier F., Lefèvre G., Huang H.L. et al. Rivastigmine exposure provided by a transdermal patch versus capsules. Curr Med Res Opin 2007; 23: 12: 3199—3204.

20.Small G.W., Kaufer D., Mendiondo M.S. et al. Cognitive performance in Alzheimer’s disease patients receiving rivastigmine for up to 5 years. Int J Clin Pract 2005; 59: 4: 473—477.

21.Tariot P.N., Solomon P.R., Morris J.C. et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group. Neurology 2000; 54: 2269—2276.

22.Winblad B., Grossberg G., Frölich L. et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology 2007; 69: 4: Suppl 1: S14—22.

23.Winblad B., Cummings J., Andreasen N. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer’s disease—rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriat Psychiat 2007; 22: 5: 456—467.