Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
17
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
143.5 Кб
Скачать

Результаты открытого проспективного «наблюдательного» исследования безопасности и переносимости терапии ривастигмином (экселон) при различных режимах титрации у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа

И.В. ЛИТВИНЕНКО1, А.А. САХАРОВСКАЯ

Results of the open multicenter prospective study of safety and tolerability of rivastigmine (exelon) in different titration regimes in mild and moderate Alzheimer’s disease

I.V. LITVINENKO, A.A. SAKHAROVSKAYA

Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург

При применении ингибиторов холинэстеразы у многих пациентов возникают проблемы с переносимостью препарата. Для облегчения процесса титрации была разработана новая лекарственная форма препарата ривастигмин — раствор для приема внутрь. Целью исследования являлось изучение переносимости возможных режимов титрации ривастигмина (экселона) с использованием капсул и/или раствора для приема внутрь, а также оценка приверженности данному лечению у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. В проспективное неконтролируемое многоцентровое исследование были включены 207 пациентов. Из них 126 (60,8%) человек получали капсулы ривастигмина и 81 (39,2%) — раствор и капсулы. При гибком режиме титрации с использованием раствора и капсул средняя доза к концу титрационного периода составила 8,5±1,1 мг в сутки и достоверно отличалась от суточной дозы при использовании только капсул — 4,8±1,9 мг (p<0,01). Терапия ривастигмином сопровождалась достоверным улучшением общего состояния когнитивных функций по шкале MMSE с 18,5±3,8 до 21,9±4,3 балла, уменьшением выраженности психотических нарушений и положительными изменениями оценок удовлетворенности терапией опекунов больных (p<0,001). С учетом наличия сильной и статистически значимой корреляционной связи (r=0,48; p=0,017) изменений по шкале MMSE с получаемой на заключительном визите дозой ривастигмина существует необходимость достижения максимально переносимого уровня дозировки препарата. Из группы больных, принимавших только капсулы, выбыли из исследования 6 человек, в группе больных, получавших раствор и капсулы, все пациенты завершили исследование. Гибкий режим титрации с применением раствора ривастигмина для приема внутрь позволяет добиться лучшей переносимости и достижения более высокой дозы препарата к концу периода титрации.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, ривастигмин, переносимость.

Treatment with cholinesterase inhibitors can cause tolerability-related problems in many patients. To facilitate the titration process, rivastigmine, a novel form of the drug (solution), has been elaborated. An objective of the study was to compare efficacy, safety and tolerability of rivastigmine (exelon) used in conventional capsules and/or solution and to assess adherence to this drug in patients with mild and moderate Alzheimer’s disease. A prospective uncontrolled multicenter study included 207 patients: 126 (60,8%) received rivastigmine capsules and 81 (39,2%) — a solution and capsules with flexible doses of titration regime. In the latter group, the mean dose of rivastigmine was 8,5±1,1 mg daily to the end of titration period that was significantly differed from the daily dose used for capsules 4,8±1,9 mg (p<0,01). The treatment resulted in the significant improvement of the state of cognitive functions on the MMSE (from 18,5±3,8 to 21,9±4,3 scores), reduction of intensity of psychotic disturbances and positive changes in evaluation of satisfaction with the therapy given by caregivers of these patients (p<0,001). Due to statistically significant correlations (r=0,48; p=0,017) between MMSE scores and the final dose of rivastigmine, it is necessary to achieve the maximum tolerable dose level. Six patients receiving capsules were withdrawn from the study whereas all patients receiving the solution and capsules completed the study. The flexible titration regime and using the solution of rivastigmine allow to achieve better tolerability and higher dose of the drug to the end of titration period.

Key words: Alzheimer’s disease, rivastigmine, tolerability.

Известно, что болезнь Альцгеймера (БА) относится к первично-дегенеративным деменциям и характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций (в первую очередь, памяти) и развитием поведенческих расстройств [2, 4, 7]. Это заболевание является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте. Число пациентов с БА, по дан-

© И.В. Литвиненко, А.А. Сахаровская, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:7:29

ным эпидемиологических исследований, колеблется от 4% в возрастной группе старше 75 лет до 32% после 90 лет [1].

Для диагностики БА в настоящее время широко используются критерии МКБ-10 [6], DSM-IV [11] и NINCDS-ADRDA [18]. В соответствии с этими критериями для постановки диагноза БА требуется исключение других причин деменции, незамет-

1E-mail: litvinenkoiv@rambler.ru

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

29

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ное начало, прогрессирующее течение в типичных случаях заболевания и отсутствие очаговой неврологической симптоматики на ранних этапах болезни. Возможно возникновение психотических нарушений (иллюзий, галлюцинаций, бреда). В соответствии с критериями NINCDS-ADRDA, для постановки диагноза БА необходимо наличие у пациента деменции, подтвержденной клиническими и нейропсихологическими данными, прогрессирующего ухудшения памяти и других когнитивных функций; при этом нарушения высших мозговых функций должны отмечаться

в2 или более сферах, возраст больных — от 40 до 90 лет. Должны отсутствовать нарушения сознания, симптомы иных заболеваний (системных или неврологических), могущих привести к нарушениям памяти и других когнитивных функций. Критерии диагноза БА, которые приводятся в DSM-IV, включают постепенно возникающие и прогредиентно нарастающие нарушения памяти и нарушение, по крайней мере, еще одной из следующих высших мозговых функций: речи, праксиса, гнозиса или исполнительных функций. Вследствие этих расстройств у пациентов должны отмечаться затруднения в профессиональной сфере и в быту. Использование современных диагностических критериев, а также внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации позволило в специализированных учреждениях снизить ошибочную диагностику БА до 5—10% [1,14]. Существует большое количество шкал, позволяющих оценить как уровень когнитивного снижения, так и дифференцировать различные формы деменции.

Воснове синдрома деменции лежит холинергический дефицит. Поэтому в настоящее время ингибиторы холинэстеразы являются основой симптоматической терапии синдрома деменции [2—5]. Препаратами первого выбора в терапии легкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа являются ингибиторы холинэстеразы ривастигмин, донепезил и галантамин [1, 10, 12, 14, 15]. Ривастигмин, возможно, обладает определенными преимуществами среди ингибиторов холинэстеразы за счет двойного механизма действия — блокада ацетил- и бутирилхолинэстеразы. Была показана его эффективность при быстро прогрессирующей деменции [13] и у пациентов с ранней (до 75 лет) манифестацией заболевания [9].

Вмногочисленных работах [8, 12, 20] было показано, что ривастигмин, являющийся обратимым селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы головного мозга, оказывая положительный эффект на когнитивный и функциональный дефицит, является эффективным и безопасным при длительном лечении пациентов с БА.

Тем не менее у многих пациентов возникают проблемы с титрацией препарата, особенно на стадии инициации терапии [17]. Бóльшая частота нежелательных гастроинтестинальных явлений

вфазе титрации является эффектом данного класса препаратов, а степень выраженности этого эффекта напрямую связана с активностью, эффективностью и скоростью увеличения уровня ацетилхолина в мозге [1, 7, 14, 21]. При соблюдении всех правил назначения препарата у большинства пациентов он хорошо переносится. Тем не менее остается группа пациентов, которым требуется более щадящий режим титрации. Для облегчения процесса титрации была разработана новая лекарственная форма препарата — раствор ривастигмина для приема внутрь 2 мг/мл.

Целью исследования явилось изучение переносимости разных режимов титрации ривастигмина (экселон) с использованием капсул и/или раствора для приема внутрь у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа, которым показано назначение ривастигмина.

Согласно протоколу исследования ставились также следующие дополнительные задачи: оценить процент пациентов, достигших различных суточных доз к концу титрационного периода (12 нед) при титрации с использованием только капсул и при гибком режиме титрации; оценить среднюю суточную дозу экселона в конце титрационного периода у пациентов, леченных с использованием

только капсул; оценить среднюю суточную дозу экселона в конце титрационного периода у пациентов, леченных с использованием капсул и/или раствора (гибкий режим титрации); установить зависимость между эффективностью лечения и дозой экселона в конце титрационного периода.

Для оценки состояния пациентов в данном исследовании использовалась одна из самых распространенных и простых для выполнения шкал — краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) [16], позволяющая оценить когнитивный дефицит и уточнить степень деменции. Соответственно критериями эффективности являлись: 1. Динамика показателя MMSE, оценивающего выраженность когнитивного нарушения от исходного уровня к моменту окончания титрационного периода (12 нед). 2. Динамика показателей удовлетворенности ухаживающего персонала от проводимой терапии от исходного уровня к моменту окончания титрационного периода. 3. Динамика психических нарушений в процессе достижения терапевтической дозы к концу титрационного периода.

Материал и методы

Дизайн исследования

Настоящее исследование было проспективным неконтролируемым многоцентровым постмаркетинговым. Оно проводилось в соответствии с определением «наблюдательные исследования», опубликованным в Европейской Директиве по Клиническим исследованиям1.

Согласно требованиям, предъявляемым к наблюдательным исследованиям, назначение лекарственной терапии осуществлялось строго в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению, только по зарегистрированным показаниям к применению и в соответствии с принятой клинической практикой. Решение о назначении лекарственной терапии основывалось на медицинских показаниях и решении врача, но не было поставлено в зависимость от решения включить пациента в исследование. Наблюдательное исследование не предполагало проведения дополнительных диагностических процедур помимо используемых в обычной клинической практике. Интервалы визитов пациента к врачу не являлись строго фиксированными, но должны были быть выдержаны с учетом принятой клинической практики у данной категории пациентов.

Исследование являлось национальным многоцентровым. Оно проводилось в 20 центрах — амбулаторных и стационарных медицинских учреждениях (предполагалось, что каждый центр включит около 10 пациентов; таким образом, общее число пациентов, включенных в исследование, составит около 200. В случае недостаточного или медленного набора пациентов в отдельных центрах число пациентов, приходящихся на каждый центр, могло быть перераспределено).

В исследование были включены 207 пациентов. Поскольку каждый центр включал небольшое число пациентов, то для проведения статистического анализа все имеющиеся данные были объединены в единую выборку.

Назначение и дозирование препарата осуществлялось в соответствии с общепринятыми схемами постепенной титрации — шаг не более 3 мг и интервал не менее 4 нед. Период 12 нед рассматривался как время, необходимое для титрации. Ривастигмин (экселон) назначали в виде

1 Directive 2001/20/EC of the European parliament and of the council of 4 April.

30

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГКОЙ И УМЕРЕННОЙ ДЕМЕНЦИИ

капсул или раствора для приема внутрь в соответствии с обычной клинической практикой и согласно инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. Компания Новартис не предоставляла препарат для исследования, поэтому пациенты принимали препарат, поставляемый в коммерческих упаковках. Продолжительность наблюдения составляла около 3 мес. За это время пациент приходил на визиты к врачу 4 раза. Период наблюдения в 3 мес является достаточным для выхода на эффективную (терапевтическую) дозу.

Статистические методы

В исследовании использовалась описательная статистика для оценки демографических показателей, показателей эффективности и безопасности по визитам. Данные представлены в виде долей и частотных распределений для качественных показателей (пол, диагноз, сопутствующая терапия и т.д.), средних значений и стандартного отклонения, медианы, минимального и максимального значения для количественных признаков.

Динамика когнитивных нарушений, оцениваемых по шкале MMSE, представлена в виде средней величины (стандартное отклонение, минимум—максимум) для первоначального и 4-го визитов. Изменение показателя MMSE по сравнению с исходным уровнем представлено и проанализировано с помощью непараметрического аналога парного критерия Стьюдента — критерия знаковых рангов Уилкоксона на 1-й и 12-й неделях исследования. Статистическая значимость изменений количественных показателей эффективности в результате терапии тестировалась с помощью непараметрического критерия знаковых рангов Уилкоксона, поскольку распределение значений этих переменных статистически значимо отличается от нормального.

Статистическая значимость изменений в результате терапии данных нейропсихиатрического исследования (дихотомические переменные) тестировалась с помощью критерия Мак-Нимара.

Оценка общего впечатления от приема препарата (по шкале VAS) представлена в виде средней величины (стандартное отклонение, минимум—максимум) для каждого определения с использованием балльной шкалы. Изменения по сравнению с исходным уровнем проанализированы с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона на 4-й, 8-й и 12-й неделях исследования.

Оценка безопасности и переносимости терапии проводилась на основании регистрации нежелательных явлений (с учетом тяжести, взаимосвязи с приемом препарата). Данные по нежелательным явлениям представлены в виде абсолютного числа и доли пациентов с любыми нежелательными явлениями, по системам органов и конкретным побочным эффектом.

Данные физикального обследования — артериальное давление и частота сердечных сокращений — фиксировались на каждом визите. Динамика этих показателей в ходе исследования изучалась с помощью анализа вариаций ANOVA с повторными измерениями. Кроме того, изменения этих показателей по визитам по сравнению с их исходными оценками изучались с помощью непараметрического аналога парного критерия Стьюдента — критерия знаковых рангов Уилкоксона.

Прекращение терапии ривастигмином вследствие развившихся нежелательных явлений также было подвер-

гнуто оценке. В расчет включались только имеющиеся наблюдения, пропущенные значения не восстанавливались. Все статистические сравнения проводились на 5% уровне значимости.

Результаты и обсуждение

Среди 207 пациентов 73 (35,3%) составили мужчины и 134 (64,7%) женщины в возрасте от 34 до 92 лет (средний 69,9±8,8 года).

Средняя масса тела у включенных в исследование пациентов составляла 72,9±11,7 кг (от 45 до 125 кг), индекс массы тела (ИМТ) составил в среднем 26,2±3,3 (от 17,6 до 37).

По образованию больные распределялись следующим образом: 15 (7,2%) человек с начальным, 36 (17,4%) больных со средним, 54 (26,1%) со средним специальным и 101 (48,8%) с высшим образованием. Один пациент (0,5%) имел ученую степень.

Диагноз БА или деменция альцгеймеровского типа был выставлен всем 207 (100%) пациентам. По оценкам исследователей среди включенных пациентов 90 (42,9%) были с легкой (20—25 баллов по шкале MMSE) и 110 (53,1%) умеренной (11—19 баллов по шкале MMSE) деменцией альцгеймеровского типа (по МКБ-10). У 7 пациентов, которые не соответствовали критериям включения, исходные значения по шкале MMSE были меньше 11 или больше 25 баллов.

Наличие деменции у родственников пациента отмечалось в 55 (26,6%) случаях, в 30 (14,5%) случаях не было соответствующей информации.

Ишемические инсульты перенесли 50 (24,2%) пациентов, не было соответствующих сведений — в 6 (2,9%) случаях. Что касается геморрагических инсультов, то он был у 1 (0,5%) пациента; отсутствие сведений — в 6 (2,9%). Черепно-мозговая травма в анамнезе была зафиксирована у 40 (19,3%) пациентов; отсутствие информации — 10 (4,8%) случаев. У 175 пациентов отмечались сопутствующие заболевания: у 57 (27,5%) — сердечно-сосудистые заболевания, у 17 (8,2%) — другие болезни, у 101 (48,8%) их сочетание. Среди зарегистрированных сердечнососудистых заболеваний выявлены артериальная гипертензия (37,7%), ишемическая болезнь сердца (29%), сочетание артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (7,2%), другие сердечно-сосудистые заболевания (2,4%).

Из общего числа пациентов 58 (28,0%) не получали сопутствующую терапию ни до включения в исследование, ни в период наблюдения. Остальные пациенты получали от 1 до 4 различных препаратов. В подавляющем числе случаев — 193 (71,2%) речь шла о препаратах, назначенных по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы, следующие по частоте приема группы препаратов — анксиолитики — 18 (6,6%), антидепрессанты — 16 (5,9%), психостимуляторы и ноотропы — 13 (4,8%), другие препараты — 31 (11,4%). Были две основные причины приема сопутствующих препаратов: фоновая терапия — в 201 (74,2%) наблюдении и для лечения заболеваний в ходе исследования — 54 (19,9%). Предшествовавшая началу исследования терапия «антидементными» препаратами проводилась у 61 пациента: галантамин получали 26 (42,6%) больных, мемантин — 35 (57,4%). У 58 пациентов из 61 эффективность такой терапии оценивалась по

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

31

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

10-балльной шкале. Средний балл был 3,9±2,3 (от 0 до 7 баллов); 0 баллов — был поставлен 14 (6,8%) пациентам их родственниками (в последнем случае такие низкие результаты были связаны с нерегулярностью приема и использованием низких доз препаратов).

Безопасность и эффективность лечения

На 1-м визите всем 207 пациентам был назначен ривастигмин: 126 (60,8%) получали капсулы и 81 (39,2%) — раствор. Из 206 пациентов, продолжавших терапию после 2-го визита, 121 (58,7%) получали препарат в виде капсул, 81(39,3%) — в виде раствора, и 4 (1,9%) пациента получали комбинацию раствора и капсул. Из 206 пациентов, продолжавших терапию после 3-го визита, 119 (57,8%) получали препарат в виде капсул, 7 (3,4%) — в виде раствора, и 80 (38,8%) пациентов получали комбинацию раствора и капсул. Из 201 пациента, продолжавших терапию после 4-го визита, 187 (93,0%) получали препарат в виде капсул, 5 (2,2%) — в виде раствора, и 9 (4,8%) получали комбинацию раствора и капсул.

Увеличение числа больных, принимающих капсулы, после 3-го визита связано с переходом 64 человек, до этого получавших комбинацию раствора с капсулами, на прием только капсул в связи с повышением дозы.

К критериям безопасности относились динамика показателей пульса и АД, которые регистрировались во время каждого визита. Уровень систолического АД на 1-м визите в среднем составил 135,6±15,2 мм рт.ст., а к концу титрационного периода — 131,6±13,5 мм рт.ст. Диастолическое АД также снижалось по мере увеличения дозы ривастигмина с 82,1±8,8 до 80,1±7,6 мм рт.ст. Общая динамика АД в исследовании проявилась снижением систолического давления между 1-м и 4-м визитами в среднем на 4,1±11,1 мм рт.ст., а диастолического — в среднем на 2,15±7,8 мм рт.ст. Несмотря на отчетливую тенденцию снижения средних цифр систолического и диастолического давления, достоверных различий между визитами получено не было (p=0,08). Не было получено достоверных различий и в изменении ЧСС в процессе наращивания дозы ривастигмина, притом, что наблюдалось ее некоторое снижение с 74,6±7,6 до 73,4±6,7 в 1 мин. Таким образом, ривастигмин не оказывал существенного влияния на деятельность сердечно-сосудистой системы.

Оценка переносимости лечения и достижения уровня доз в конце титрационного периода с применением капсул и комбинации капсул с раствором

Среди всех больных, принимавших ривастигмин (207 человек), из исследования выбыли 6 пациентов. Все они получали только капсулы. Таким образом, они составили 4,7% от 126 человек, получавших первоначально только

капсулы. Среди оставшихся пациентов, принимающих только капсулы, к концу титрационного периода достигли терапевтической дозы 9 мг только 12 (10%) человек, 51 (42,5%) больной получал суточную дозу 6 мг, 57 (47,5%) пациентов остались на дозе 3 мг в сутки. Гибкий режим титрации с использованием первоначально раствора для приема внутрь после 1-го визита получал 81 пациент. Все они (100%) завершили исследование и продолжали принимать ривастигмин. Бóльшая часть из них и в дальнейшем принимали комбинированную терапию с капсулами. После 3-го визита 64 пациента, до этого находившихся на комбинации раствора с капсулами, в связи с дальнейшим повышением дозы перешли на прием только капсул. К концу титрационного периода 67 (82,7%) больных из этой группы принимали ривастигмин в суточной дозе 9 мг, 14 (17,2%) пациентов достигли дозы 6 мг в сутки. Кроме того, при гибком режиме титрации с использованием раствора и капсул средняя доза к концу титрационного периода составила 8,5±1,1 мг в сутки и достоверно отличалась от суточной дозы при использовании только капсул 4,8±1,9 мг (p<0,01). В обобщенном виде соответствующие данные представлены в табл. 1.

Оценка эффективности

Из анализа эффективности были исключены упоминавшиеся выше 7 пациентов, состояние которых не соответствовало критериям включения (несмотря на то, что исследователем был поставлен диагноз легкой или умеренной деменции альцгеймеровского типа). Из 200 включенных в исследование пациентов, полностью соответствующих критериям включения, были также исключены 6 пациентов, выбывших между 3-м и 4-м визитами. Таким образом, группа для оценки эффективности состояла из 194 пациентов. В эту популяцию по изучению эффективности вошли пациенты, получавшие препарат исследования и предоставившие оценки показателей эффективности на этапе включения и после завершения исследования. Соответствующие данные, относящиеся к 1-му и 4-му визитам, приведены в табл. 2.

К концу титрационного периода суточной дозы 6 мг достигли 32,5% больных, дозы 9 мг — 44,2%. Таким образом, около 23% больных получали дозу ниже эффективной терапевтической. Изучение зависимости изменений по шкале MMSE от получаемой при заключительном визите дозы препарата исследования показало, что между этими показателями существует сильная и статистически значимая (r=0,48; p=0,017) корреляционная связь (корреляционный коэффициент Спирмена). Это подчеркивает необходимость постепенного повышения дозировки ривастигмина до достижения уровня терапевтической.

Таблица 1. Статистическая оценка доз в конце титрационного периода в зависимости от получаемой лекарственной формы препарата исследования

Лекарственная форма

Число больных

Статистические показатели

 

среднее значение

 

 

 

препарата

медиана

минимум

мaксимум

 

 

 

и стандартное отклонение, мг

 

 

 

Капсулы

126

4,8±1,9

6,0

3,0

9,00

Комбинация раствор—капсулы

81

8,5±1,1*

9,0

6,0

9,00

Всего

207

6,3±2,5

6,0

3,0

9,00

 

 

 

 

 

 

Примечание. * — Достоверность различий между группами, получающими капсулы и комбинацию раствора с капсулами на уровне p<0,01.

32

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГКОЙ И УМЕРЕННОЙ ДЕМЕНЦИИ

Таблица 2. Статистическая оценка значений по шкале MMSE, относящихся к 1-му и 4-му визитам

 

Визиты

Число

 

Статистические показатели

 

 

среднее и стандартное

 

 

 

 

больных

минимум

мaксимум

медиана

 

 

отклонение

 

 

 

 

 

 

1-й

 

200

18,5±3,8

11

25

19

4-й

 

194

21,9±4,3*

9

29

23

Примечание. * — Критерий знаковых рангов Уилкоксона показал статистическую значимость изменений оценок по шкале MMSE между 1-м и 4-м визитами (p<0,001).

Таблица 3. Статистическая оценка удовлетворенности терапией (предшествующей и изучаемой по визитам) со стороны ухаживающего персонала

Период лечения

Число больных

 

Статистические показатели

 

среднее значение

 

минимум

мaксимум

медиана

 

 

и стандартное отклонение*

 

 

 

 

 

Предшествующая терапия

58

3,9±2,2

 

0

7

4,00

Настоящая терапия:

 

 

 

 

 

 

2-й визит

196

5,1±2,2

 

0

10

5,00

3-й визит

193

6,4±2,1

 

0

10

6,00

4-й визит

189

6,5±1,9

 

0

10

7,00

Примечание. * — Проверка статистической значимости изменений оценок удовлетворенности терапией (критерий знаковых рангов Уилкоксона) — по сравнению с прошлой терапией и между визитами в ходе исследования показала, что все изменения статистически значимы (p<0,01).

Наряду с общей динамикой показателей по шкале MMSE нами были проанализированы изменения категоризированных значений (степени выраженности когнитивных нарушений) между 1-м и 4-м визитами. Из 91 пациента с легкой степенью деменции на 1-м визите 37 (40,7%) пациентов получили более высокие баллы во время 4-го визита и перешли в категорию нормальных значений, 52 (57,1%) остались в той же категории, 2 (2,2%) пациентов ухудшили свой результат по шкале MMSE и перешли в категорию умеренной деменции.

Из 103 пациентов с умеренной степенью нарушений во время 1-го визита, 51 пациент улучшил свой результат: 7(6,8%) перешли в категорию нормальных значений, 44 (42,7%) — в категорию легких нарушений; 51 (49,5%) пациент остался в той же категории, и только 1 пациент ухудшил свой результат и перешел в категорию тяжелых нарушений. Критерий χ2 продемонстрировал статистическую значимость изменений по категоризированной шкале во времени (p<0,001).

Результаты психиатрического обследования

При 1-м визите галлюцинации были выявлены у 40 (20%) больных. По мере увеличения дозы и длительности терапии ривастигмином наблюдали уменьшение количества больных, испытывавших галлюцинации, — на 2-м визите таких больных было 30 (15%), на 3-м визите — 9 (4,5%) и на 4-м — 6 (3%). Критерий Мак-Нимара показал статистическую значимость изменений показателя по визитам по сравнению с исходным значением (p<0,05). Примерно с такой же частотой при 1-м визите у пациентов выявлялись бредовые суждения — у 41 (20,5%) больного. К 4-му визиту процент таких больных существенно снизился (до 7,5% или до 15 человек, p<0,001). Еще более значительная динамика наблюдалась по показателю возбуждение/агрессия. Так, если при первоначальном обследова-

нии данный симптом был установлен у 63 (31,5%) больных, то к 4-му визиту число таких больных уменьшилось до 11 (5,5%) (p<0,001). Наиболее часто у включенных в исследование больных наблюдались изменения настроения. Дисфория и/или депрессия отмечались на 1-м визите у 81 (40,5%) пациента. При более медленной динамике регресса этого вида психических расстройств к 4-му визиту было получено достоверное уменьшение числа пациентов с данным симптомом (p<0,001). И, наконец, самыми частыми симптомами были депрессия, апатия и ипохондрия. Эти нарушения были выявлены у 99 (49,5%) больных. К 4-му визиту отмечено достоверное уменьшение количества пациентов с такими нарушениями до 38 или 19% (p<0,001).

Оценка удовлетворенности текущей терапией со стороны ухаживающего персонала

Описательная статистика по оценкам удовлетворенности антидементной терапией (прошлой и изучаемой) со стороны ухаживающего персонала проводилась по шкале VAS (от 0 до 10 баллов). Эти данные представлены в табл. 3.

Нежелательные явления

Нежелательным явлением (НЯ) считали любой неблагоприятный симптом или заболевание, которые проявляются после включения больного в исследование, т.е. после назначения препарата экселон в форме капсул или раствора. Информация обо всех НЯ фиксировалась в индивидуальной регистрационной карте. Для каждого НЯ указывалась степень его тяжести/интенсивности (слабая, умеренная, тяжелая), предпринятые для его коррекции действия, отношение к препарату исследования, результат, длительность (в днях). В ходе исследования было зарегистрировано 110 НЯ у 68 пациентов (табл. 4). У вклю-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

33

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Таблица 4. Число и процент различных нежелательных явлений, вероятно относящихся к приему препарата исследования

Нежелательное явление

 

Число НЯ

Частота НЯ в популяции больных,

абс.

%

принимавших ривастигмин, %

 

Тошнота

30

66,7

14,5

Рвота

3

6,7

1,4

Снижение аппетита

1

2,2

0,5

Утомляемость

1

2,2

0,5

Головная боль

3

6,7

1,4

Головокружение

3

6,7

1,4

Нарушения сна

1

2,2

0,5

Нарушения сердечного ритма без нарушений внутри-

1

2,2

0,5

сердечной проводимости

 

 

 

Дизурия

1

2,2

0,5

Обострение или декомпенсация хронического заболе-

1

2,2

0,5

вания

 

 

 

Всего

45

100

21,7

ченных в исследование пациентов было зарегистрировано от 0 до 5 НЯ. Большинство (88, или 80%) зарегистрированных НЯ разрешилось в период наблюдения, 5 (4,5%) продолжалось, неполное выздоровление отмечалось в 17 (15,5%) случаях. Исследователи отметили возможную связь с приемом препарата в 45 (40,9%) случаях НЯ, в 65 (59,1%) случаях связь считалась маловероятной. НЯ, отнесенные к действию препарата, были отмечены у 35 пациентов (от 1 до 3 случаев). Частота холинергических НЯ (тошнота, рвота, снижение аппетита) была оценена как 75,6%. Такие нежелательные явления наблюдались у 34 (16,4%) пациентов.

Ни одно НЯ не было расценено как серьезное. Длительность НЯ отличалась значительной вариабельностью

— средняя длительность НЯ была оценена как 7,1±11,4 (от 1 до 81) дня. У большинства НЯ (75%) длительность не превышала 8 дней, у половины — 3 дней, а у 25% — 1 дня.

Меры, принятые в связи с появлением НЯ, были следующими. В большинстве случаев (70—63,6%) потребовалась медикаментозная терапия. В 20 (18,2%) случаях доза препарата исследования была снижена, в остальных случаях никаких действий не предпринималось.

Таким образом, результаты исследования показали в целом удовлетворительную переносимость терапии ривастигмином (экселоном) у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Частота и характер

НЯ были примерно такими же, как и в других аналогичных исследованиях [8, 9, 13].

Заключение

Результаты выполненного исследования показали, что применение гибкого режима назначения ривастигмина с использованием раствора и капсул позволяет повысить переносимость и процент больных, достигших более высоких суточных доз к концу 12-й недели титрационного периода. Достижение более высоких доз при хорошей переносимости является залогом повышения эффективности терапии больных деменцией, что было показано в нашем исследовании — между динамикой улучшения когнитивных функций по шкале MMSE и дозировкой в конце титрационного периода существует сильная положительная корреляционная связь. Следующим перспективным направлением повышения переносимости и эффективности терапии ривастигмином является совершенствование фармакокинетики препарата, что будет обеспечивать более плавную и стабильную его концентрацию в плазме крови. Такой подход сегодня может быть осуществлен при помощи трансдермального пластыря ривастигмина. Результаты нескольких исследований позволяют рассчитывать на хорошие перспективы этого направления в терапии деменции [19, 22, 23].

ЛИТЕРАТУРА

1.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. 2-е изд-е, перераб. и доп. М: Пульс 2007; 360.

2.Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Деменции. В кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2 т. Т. 1. Под ред. Н.Н. Яхно. 4-е изд., перераб. и доп. М: Медицина 2005; 192—203.

3.Дамулин И.В. Лечение сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера. Журн неврол и психиат 2005; 105: 12: 49—54.

4.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. М 2005; 71.

5.Литвиненко И.В., Одинак М.М. Патогенетические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2004; 4: 76—81.

6.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). 1995; 1: 1: 315, 510—511.

7.Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение. Рус мед журн 2006; 14: 641—646.

8.Bullock R., Dengiz A. Cognitive performance in patients with Alzheimer’s disease receiving cholinesterase inhibitors for up to 5 years. Int J Clin Pract 2005; 59: 4: 817—822.

9.Bullock R., Bergman H., Touchon J. et al. Effect of age on response to rivastigmine or donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Curr Med Res Opin 2006; 22: 483—494.

10.Cummings J.L. Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice: evidencebased recommendations. Am J Geriat Psychiat 2003; 11: 131—145.

34

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГКОЙ И УМЕРЕННОЙ ДЕМЕНЦИИ

11.Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington: 18. McKhann G., Drachman D., Folstein M. et al. Clinical diagnosis of

American Psychiatric Association 1994.

12.Farlow M.R., Lilly M.L. Rivastigmine: an open-label, observational study of safety and effectiveness in treating patients with Alzheimer’s disease for up to 5 years. BMC Geriat 2005; 5: 3.

13.Farlow M.R., Small G.W., Quarg P., Krause A. Efficacy of rivastigmine in Alzheimer’s disease patients with rapid disease progression: results of a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2005; 20: 192—197.

14.Farlow M.R., Cummings J.L. Effective pharmacologic management of Alzheimer’s disease. Am J Med 2007; 120: 388—397.

15.First treatment for dementia of Parkinson’s disease. FDA Consum 2006; 40: 5.

16.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 189—198.

17.Gonzalez-Gutierrez J.L., Gobartt A.L. [Rivastigmine solution prescribing habits in patients with Alzheimer-type dementia in Spain (RIVASOL study)]. Rev Neurol 2007; 44: 705—710.

Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 939—944.

19.Mercier F., Lefèvre G., Huang H.L. et al. Rivastigmine exposure provided by a transdermal patch versus capsules. Curr Med Res Opin 2007; 23: 12: 3199—3204.

20.Small G.W., Kaufer D., Mendiondo M.S. et al. Cognitive performance in Alzheimer’s disease patients receiving rivastigmine for up to 5 years. Int J Clin Pract 2005; 59: 4: 473—477.

21.Tariot P.N., Solomon P.R., Morris J.C. et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group. Neurology 2000; 54: 2269—2276.

22.Winblad B., Grossberg G., Frölich L. et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology 2007; 69: 4: Suppl 1: S14—22.

23.Winblad B., Cummings J., Andreasen N. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer’s disease—rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriat Psychiat 2007; 22: 5: 456—467.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2009

35

Соседние файлы в папке 2009